双特异性抗体（bispecific antibodies）是由 2 种针对不同抗原的抗原结合片段（fragment of antigen binding, Fab）或单链变异区片段（single-chain variable fragment, scFv）结合成为一的新型抗体药品，它同时与二种以上不同的抗原决定位（epitope）结合并具有专一性。
延伸阅读：显露光芒！ 双特异性抗体市场与临床现况在 ASH 2020 数位年会中，各大药厂也发布各自的双特异性抗体抗血癌的最新临床数据，如 Pfizer 的 PF-06863135（BCMA-CD3）治疗多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma），Johnson＆Johnson 的 teclistamab（BCMA-CD3）治疗多发性骨髓瘤，Roche 的 cevostamab（FcRH5-CD3）治疗多发性骨髓瘤、mosunetuzumab（CD20-CD3）或 glofitamab （CD20-CD3）治疗多种非何杰金氏淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphoma, NHL）。
Pfizer 的 PF-06863135 治疗多发性骨髓瘤的第一期临床试验
Pfizer 公布一项第 1 期临床试验（NCT03269136）结果，以 BCMA-CD3 双特异性抗体 PF-06863135 治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者，83％ 的患者在最高剂量表现下达到了临床反应，且所有皮下剂量都显示可控制的安全性，且未观察到剂量限制性毒性。
该试验分析 30 名复发或难治性多发性骨髓瘤患者，评估 PF-06863135 皮下给药的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量，并选择给未来第 2 期临床试验的建议剂量。在这项研究中，在剂量递增期间，在评估的任何皮下剂量水平（每周 80 μg/kg 至1,000 μg/ kg）中均未观察到剂量限制性毒性。
据报告有73.3％的患者发生细胞激素释放症候群（CRS），并且仅限于第 1 级（56.7％）或第 2 级（16.7％）副作用。超过 10％ 的患者发生第 3 级以上的副作用，包括淋巴细胞减少症（53.3％），嗜中性白血球减少症（26.7％），血小板减少症（16.7％）和贫血（16.7％）。
在队列中有效剂量范围为每周 215 μg/kg 至1000μg/kg的 20 名患者中，整体反应率（ORR）为80％。在这 20 名患者中，有 6 名达到严格的完全反应或完全反应，3 名达到了很好的部分反应，另外 6 例达到了部分反应。3 名反应患者已接受至少一种先前针对 BCMA 的治疗。在最高剂量为 1000 μg/kg时，ORR 为 83％（5/6）。
根据这些数据，未来第 2 期临床试验的剂量将为每周 1,000 μg/kg。
Johnson＆Johnson 的 teclistamab 治疗多发性骨髓瘤的第一期临床试验
Johnson＆Johnson 也公布其双特异性抗体 teclistamab（JNJ-64007957）治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的第 1 期临床试验（NCT03145181），在经过大量先前接受其他治疗的患者中，皮下注射 1500 μg/kg teclistamab 的整体反应率（ORR）为73％（16/22）。另外，静脉内注射的最新结果证明了反应的持久性。
经过测试之后，推荐的皮下注射的第二阶段剂量（RP2D）为 1500 μg/kg，但最大耐受剂量尚未确定。55％ 的患者接受 1500 μg/kg 皮下给药达到了很好或更好的局部反应（12/22），23％ 的患者（5/22）达到了完全反应或更好的完全反应。
在追踪时间中位数 3.9 个月（1.7-7.4个月）后，接受 1500 μg/kg 皮下给药治疗的反应者中有 94％（15/16）存活且无恶化。在该剂量下，患者反应似乎是持久的，并且随着时间的推移且效果加深。
再来，他们分析 11 名完全反应的患者接受静脉注射和皮下剂量的最小残留疾病（minimal residual disease, MRD)。结果显示，其中 8 名患者的 MRD 阴性完全反应阈值为10 -6，另一名为 10 -5。所有 5 名可评估的患者均证实 MRD 阴性。
安全性方面，接受 1500μg/kg 皮下给药的患者，有 64％ 的患者发生第 1 级或第 2 级的细胞激素释放症候群（CRS），并且通常仅限于逐步增加剂量或逐渐增加剂量和首次全剂量。没有患者因 CRS 中断治疗。在其中 33 名患者中，仅观察到一个可逆的神经毒性事件。其他副作用，包含，嗜中性白血球减少症（52％）、贫血（39％）、血小板减少症（33％）、白血球减少症（33％）; 和疲劳（24％）。
由上述数据得知，1500μg/kg 皮下给药的选择得到的安全性、功效、药代动力学和药效学的支持。
延伸阅读：ASH2020 亮点：CD58 缺失降低 CAR-T 抗血癌的反应参考资料：
1. https://www.businesswire.com/news/home/20201207005166/en/Pfizer-Reports-Positive-Clinical-Data-for-BCMA-CD3-Bispecific-Antibody-PF-06863135-in-Multiple-Myeloma
2. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2020/december/off-the-shelf-immune-drug-shows-promise-in-aggressive-multiple-myeloma
3. http://www.globenewswire.com/news-release/2020/12/08/2141042/0/en/Roche-presents-new-data-from-its-bispecific-antibody-portfolio-across-a-range-of-blood-cancers.html
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