2020 年第 62 届美国血液学会（American Society of Hematology, ASH）数位年会（ASH2020）于 12 月 5 ～ 8 日举行。
Gilead 子公司 Kite Pharma 于会中发布其 CAR-T 疗法 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）治疗非何杰金氏淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphoma, NHL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）等血液肿瘤的最新研究结果。
Yescarta 为标靶 CD-19 的 CAR-T 疗法，它于 2017 年获得美国 FDA 核准治疗罹患 DLBCL 且经其他疗法无明显改善的成年患者，以及在 2018 年获得欧盟 EMA 核准治疗复发或难治性 DLBCL 和原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤（primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL）患者。
CD58 缺失的 DLBCL 患者对 Yescarta 反应率低
在第二期临床试验 ZUMA-12 中，Yescarta 一线治疗 B细胞淋巴瘤的一线治疗。单次输注后，ORR 为 85％，其中CR 为 74％。追踪时间中位数为 9.3 个月，可评估反应的患者中有 70％ 的反应持续进行。但是，这种革命性的疗法并不适合所有人。
Kite Pharma 在 ASH 2020 发表的一项新研究中指出，CD58 缺失可能是这些少数患者该疗法反应不良的原因。
CD58 是 T 细胞介导的细胞毒性所必需的。如果没有功能性 CD58，CAR-T细胞的效力就会降低。CD58 突变或缺失很常见，发生在 21％ 的 DLBCL 患者中，在所有 DLBCL患者中，约 67％ CD58 表现失调。
该研究团队分析 51 名接受Yescarta治疗的 DLBCL 患者的基因体，其中 25％患者的缺乏 CD58，其无恶化存活期仅是 3.12 个月。CD58 正常患者的完全反应率和部分反应率将近 80% 和 60%，但 CD58 缺失患者却不到 30%和 15%。
再来，为了克服 CD58 的缺失，他们透过整合 CD2 来重新设计 CAR，以重建 T 细胞的毒杀作用。他们确定 CD2 和 CD58 之间的交联在驱动 CAR 讯息传递中发挥功能，CAR 讯号鼓励 T 细胞杀死肿瘤细胞。他们也认为，重新设计后的 CAR-T 细胞可以显著增加 Yescarta 的反应，也可望提升其他常见 CD58 突变恶性肿瘤的治疗反应。
Yescarta 治疗惰性 NHL 客观反应率达 92%
在临床试验 ZUMA-5 中，有 146 名惰性 NHL 患者在接受 2 个或多个治疗后接受了 Yescarta 的单次输注，其中包含 124 例滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）和 22 名边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma, MZL）。根据 ASH2020 发布的最新结果，追踪中位数 17.5 个月后，可评估疗效的患者的客观反应率（objective response rate, ORR）为 92％，达到了主要试验终点。完全反应率（complete response rate, CR）为76％。截至发表日，所有接受治疗的患者中，仍有 62％ 仍具有持续反应。
安全性评估方面，99％ 的患者发生副作用，而 86％ 的患者发生 3级以上的副作用，其中最常见的为嗜中性白血球缺乏症（33％），嗜中性白血球减少（27％）和贫血（23％）。另外，共有 7％ 的患者经历了 3 级以上的细胞激素释放症候群（cytokine release syndrome, CRS），包括 6％ 的 FL 患者和 9％ 的 MZL 患者。在所有患者中，有 19％（FL 时为15％，MZL 时为 41％）出现 3 级以上的神经系统副作用，最常见的是震颤。1 名患者经历了与 CRS 相关的多系统器官衰竭。
延伸阅读：血癌药物风云起 B 细胞NHL全球市场与台湾临床概况参考资料：
1. https://geneonline.news/en/2020/12/07/ash2020-new-studies-showcase-potential-of-car-t-therapy-to-treat-more-cancers/
2. https://www.targetedonc.com/view/novel-car-approach-overcomes-resistance-in-cd58-mutant-large-b-cell-lymphoma
3. https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper136834.html
4. https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper139605.html
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