自己的肠道自己救 ! 第三届亚洲微生物体趋势论坛(Asia Microbiome Conference)精彩呈现

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由中央研究院、长庚大学微生物相研究中心、台北医学大学、图尔思生物科技共同主办的第三届亚洲微生物体趋势论坛,于2019年1月10-11日于中研院人文社会科学馆盛大展开,大会规划六大主题:人体肠道微生物、人体微生物、动植物与环境微生物、微菌丛植入术(FMT)、营养与益生菌以及生物资讯领域。 邀请全球知名专家学者和业界专业人士,互相交流分享更多最新趋势及有趣的消息,盼集结产官学界的不同想法与意见,为台湾微生物领域的研究激发更多创新动能,开启更多新的契机。

饮食的重要性:自己的肠道,自己救 !  

台大医院吴明贤教授分享他在临床上观察到,许多疾病都是由肠胃道开始,肠道菌除了对代谢力有影响,也会影响免疫系统。吴医师巧妙的比喻:“代谢负责能量的储存与消耗,就像社会里的金融系统;而免疫系统负责辨识敌我、惩罚奸除恶,犹如司法体系。”因此若肠道菌不好,整个城市的发展就不会好。他也表示肠道菌是人体的动态器官,影响肠道菌变化的因素除了宿主本身的遗传背景、服用医师开的抗生素、还有饮食的因素。吴医师针对饮食方面,指出去年11月26日的 Science 期刊也提到饮食与健康的关连,而不同型态的饮食会让肠道菌产生动态的变化。

台大医院 吴明贤教授

例如肠道菌能分解糖类,产生短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)调节宿主生理机能,对人体健康而言,肠道菌代谢胺基酸所产生的代谢体或许跟胺基酸本身一样重要;在享用大餐时,红肉所富含的肉碱可能被肠道微生物所利用,在人体内形成氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO),过多氧化三甲胺会导致罹患心血管疾病的风险上升;蔬果富含多酚类物质,则可减少肠道菌在人体内产生氧化三甲胺,且能维持肠道菌丛的多样性,而大蒜也有相同的效果。

现代人的饮食中,食品添加物对肠道最不好,例如:冰淇淋中添加的人工甘味,虽然吃了会产生愉悦感,但却会让肠上皮细胞黏液受损;然而,如同每个人对药物的反应都不同,食物也不一样,医师虽然常推荐病人好的食物,但并不是对每个人都有效,例如有乳糖不耐症的人就不适合喝牛奶,有人不能吃含麦的食物等。

传统中草药与肠道菌相的研究兴起

台湾微生物领域的先驱─长庚医院的赖信志教授表示,食物会对我们的微生物菌相产生影响,吃了益菌素 (Prebiotics) 会影响益生菌 (Probiotics),而其生化机制所衍生出的小分子化学药物 (Postbiotics) 也和疾病密不可分。而研究中草药是他毕生的梦想和兴趣,会中他特别分享自己将传统中草药的效用与知识结合,透过西方科学验证方法再和微生物菌相做结合的研究成果。

中国传统中草药(Traditional Chinese Medicine, TCM)这几年和肠道菌的关联风起云涌,有研究指出牛樟芝、灵芝、冬虫夏草等萃取物可以抑制发炎体,目前是以动物为主的实验,他也分享其研究成果,例如牛樟芝水萃液对减肥有效,灵芝水萃液则可抑制坏菌,而冬虫夏草的菌丝体 (Hirsutella sinensis Mycelium) 的水萃液在小鼠实验中,发现可抑制因食用高脂饲料而发胖的老鼠其身体发炎症状,达到减肥的作用。且实验发现,这些菌种单独使用就能达到明显的减肥及抗代谢症候群的效果,未来他盼能进到人体临床试验,找到人体健康和微生物菌相 (microbiota) 消长的关联。此外,赖教授也指出中国方面使用中草药治病的临床案例之数量令他惊艳,且都是实际的中草药,全部自动化,台湾则是科学中药,属于小而美的研究,比较精致,若能两岸携手合作,相信会有惊人的成果。

长庚大学 赖信志教授

打击肥胖、增强肠道保护罩 ─ DUSP6 基因缺失

国卫院的高承源副研究员指出,肠道屏蔽(gut barrier)与肠道微生物菌相(gu microbiota)息息相关,并且在调节生理机制、影响肥胖及结肠炎(colitis)中扮演重要的角色。他表示过去曾发表 DUSP6 基因缺失对肥胖的影响,也看过其他研究发表该基因对不同类型的癌症以及免疫系统有着两极化的效果,因而开启他对该基因在其他疾病的研究。

透过 DUSP6 基因剔除鼠的实验,他发现 DUSP6 基因的缺失能抑制食用高脂肪饲料所引起的肠道生态失调现象,而 DUSP6 基因剔除鼠的粪便微生物菌群也能增加野生无菌鼠的能量消耗,抑制因饮食所引起的肥胖现象;透过肠道菌 16S 核糖体 RNA 与肠道转录体 (transcriptome) 分析后发现,DUSP6 确实可影响肠道屏蔽,此外,研究团队再更进一步使用葡聚糖硫酸酯钠盐 (dextran sodium sulfate, DSS) 诱导的发炎性肠道疾病(Inflammatory Bowel Disease, IBD) 小鼠模型来验证,结果显示 DUSP6 缺失是一种新的宿主遗传因子(host genetic factor),可调节肠道屏蔽与黏膜免疫系统(Mucosal Immune System),由于目前还没有针对肠道屏蔽而的药物,因此透过抑制 DUSP6 基因,或许不失为一种维持肠道微生物生态平衡的新方法。

国卫院 高承源副研究员

透过代谢体学,看饮食与肠道菌如何影响健康

拥有化学背景的台湾大学徐丞志助理教授表示,人体肠胃道内既多样且高度共生的微生物菌群,就像一个小型社会,彼此间会互相喜欢或互看不顺眼,并透过释放特定的化合物来吸引自己喜欢的菌靠拢或排斥,是相当复杂的“人际”网络,因此我们吃下肚的食物所产生的化合物也会造成这些菌的群落有所变化,进而对人体健康产生影响。

徐教授透过质谱分析,研究食物所产生的化合物与肠道菌、以及肠道菌与肠道菌之间的交互作用。目前研究发现,水果中的酚类提取物在喂食高脂肪饮食时可以维持双歧杆菌 (Bifidobacteria) 的丰富度。经由 16S rRNA  分析菌相后选择 11 种双歧杆菌并移植到无菌鼠中,再透过 LC-MS / MS 分析和 Global Natural Products Social(GNPS)分子网络作比对,发现无菌鼠的粪便中有双歧杆菌衍生的代谢物,此外,这些代谢物在 HepG2 细胞中也显示具有抑制脂肪积累的作用。不过,他也表示食物的确会改变菌相,但这些菌相会对应到相对的代谢物,而代谢物会有不同的活性,所以并非单一的化合物就能达成减肥的效果,要一群化合物才有作用。此外,他也指出目前这类代谢物无法在血清或肝里发现,仍须透过粪便才能检测到。

台湾大学 徐丞志助理教授

从代谢的生化学观谈减肥

台北医学大学营养学院的谢明哲教授指出,减重有两大原则:一是减少体内的脂肪量,二是改善身体分解代谢(catabolism)的能力。

而要减少体内的脂肪量,首先须降低脂肪与碳水化合物的摄取量,但蛋白质、维他命与矿物质的摄取要足量,水或低糖饮料则适度饮用。其中,脂肪摄入的量虽然要减少,但必需补充足量的脂肪酸;其次,减少糖类进入脂肪细胞,降低三酸甘油脂 (triglyceride, TG) 的合成率,使得脂肪细胞变小,改善身体的脂肪分解力;而足量的蛋白质会帮助维系体内的氮平衡,防止肌肉失调,他建议成人一天要摄取 5 份的蛋白质食物;此外,蔬菜水果可以多食用,而黄豆、蛋、鱼肉及牛奶则要适量。

谢教授强调,减肥目的是降低脂肪在身体里所占的比重,让脂肪细胞由大变小,才能恢复理想体重。他也指出,快速减肥之所以容易失败,是因为只是暂时让脂肪细胞数量变少,而不是让脂肪细胞变小,故容易复胖。最后,他提醒减肥要控制饮食、常运动与睡眠充足,且最重要也最难的是“持之以恒”才能真正成功减重。

台北医学大学 谢明哲教授

上千案例分享:肠道菌仍有八成的秘密待探索

来自中国科学院微生物研究所的王军教授分享他受到《不应该被杀掉的微生物 (missing microbes)》一书的影响,认为微生物菌群的全貌仍有许多未知的谜团,一般人所认知的除掉坏菌,留住好菌,其实也并非那么直观。

他以自己参与的比利时肠道菌研究计画(flemich gut flora project)为例,招募了五千名志愿者,先列出可能影响肠道菌的重要因子,进行后续的统计分析,他发现,饮食其实只占了 7-8% 的影响,反而比重高的是抗生素,占了 10%,然而,即使把所有因素加起来也才解释了 16%,仍有八成以上有待探索,不过他也表示该计画当时并没有将宿主的遗传因素列入考虑。

后来,在德国北部收集到两千例,透过新方法对菌群进行 GWAS 分析,降低假阳性率,找到和菌群多样性显示相关的位点,发现肠道微生物受到的调控因素非常多,至少有几百个基因同时发挥影响。除了技术层面,王教授和他的团队也对 10 个 IBD 患者接受粪菌移植(FMT)治疗进行分析,令人惊讶的是移植成功的 FMT 捐赠者中,肠道菌多样性高者成功率高,王教授认为是因为更复杂稳定的群落去取代多样性少的群落其成功率较高。此外,他也进行中草药的有效成分和作用机制的研究,例如:将葛根芩连汤做代谢体学分析,在大鼠模型中,发现中药复方对免疫机制的调控有效,而菌群的丰度能影响对药物的反应,甚至还能对后续疗效进行预测,他也将计划申请中草药的临床试验,希望尽快应用到临床,造福更多人。

中科院 王军教授

肠道菌、代谢体及基因变异与大肠直肠癌的关连

国泰医院黄纪榕博士表示,据卫生福利部公布的资料显示,大肠直肠癌(Colorectal cancer, CRC)于 2007-2008 年超越了原有的国民病,成为台湾癌症发生率的第一名。他提到癌症首重筛检,现今医学进展迅速,检测工具也越来越多元,相较于过往侵入式的大肠镜检查,现已有 stool occult blood (FOBL)、分子标记检测等非侵入式的检测方法,提高国人筛检意愿。然而现有的非侵入式检查仍尚有不足,比如 FOBL 的伪阳性过高。因此,未来的目标将着重在提升检测敏感度与专一度。

分子标记检测则是潜力股,可应用层面广泛,包含来自肠癌细胞、肠道菌等不同来源的资讯皆可进行分析、辅助医师诊断与治疗。黄博士以“Stool is Gold. (便便就是黄金)”幽默的点出粪便对于大肠健康检测的重要性。他表示粪便检体具有许多优势,如:便利性(居家采检、无侵略性)、年龄不受限、不需禁食禁水、不用麻醉、无放射性(免除辐射伤害,孕妇亦可检验)、可用于术后/化疗追踪、适用于家族评估等。

对于肠道健康,为使粪便检体可提供临床上更多资讯,黄博士的团队尝试开发、改良粪便检体 RNA 检测,此方法除获得专利肯定外,更可准确检出各期别肠癌(各期别准确率落于 88.9-100%),且亦可应用在患者手术后的追踪。此外,黄博士亦分享粪便检体分析的各项实验成果,其研究利用次世代定序(NGS)分析粪便检体中的 16s rDNA,顺利找出与 CRC 相关之肠道菌;临床上也发现肠道细胞的基因表现,与肠道微生物菌相、代谢体等有显著关联。而于动物实验中可看到补充益生菌对于癌症疾病模式鼠有正面影响。总结上述实验,黄博士认为:粪便中夹杂的基因可真实呈现肠道状况、肠道微生物与大肠直肠癌的肿瘤产生具有相关联,且肠道细胞与肠道菌的交互作用可能改变肠道命运。因此补充益生菌对肠癌患者可能有极大助益,但须补充哪些菌种?如何补充?将有待更进一步研究厘清。

国泰医院 黄纪榕博士

肠道菌知多少?临床人员、病患、大众观点

基隆长庚医院钱政弘医师,从临床医师观点、社区医学的角度切入,分享其调查临床医护人员、病患与大众对于肠道健康、肠道菌等肠道相关议题的看法。钱医师有感于在演讲、受访或做社区医学之时,常会被问及肠道保健、疾病相关问题,且由近年健康大赏调查中,亦能发现民众对于癌症、肠道疾病的关注度位居前几名。进而激发兴趣,希望借由问卷调查,了解临床医护人员、病患与大众对于肠道保健、医疗过程、疾病影响等认知与感受是否有所落差,用以帮助临床医疗。

问卷的结果也十分有趣,可以发现医师有补充过益生菌的比例高达九成,而一般民众及患者大约只有六成。在“您的医师是否曾推荐您使用益生菌”一题中,一般民众及患者分别有八成与七成多回答“没有”,然而医师的问卷却显示有八成以上的医师曾推荐患者使用益生菌。针对这个结果,钱医师打趣的说:“这当中显然有什么问题!”也表示这个结果或许是告诉我们要更加强医病之间的沟通,以确保诊疗效果。而在“肠道菌相失衡与何者关联最大”一题中,一般民众多认为与饮食相关联,患者则多认为与饮食、疾病有关,医师则认为与许多因素(药物、饮食、遗传、情绪压力、疾病、环境等)皆有关。在益生菌的选择上,一般大众倾向选择有临床实验跟卫生署标章的产品,患者则偏向选择亲友推荐跟具有卫生署标章的产品,医师则会选择有临床实验认证者,另也会考虑价格。

长庚医院 钱政弘医师

而“使用益生菌对肠躁症或肠胃不适症状有改善吗”一题,大多数医师认为有一点帮助,相较美国、新西兰的医师调查结果较为保守。医师不推荐使用益生菌的原因,主要则与无临床试验、价格高、无学会医学指引等原因相关。钱医师表示,毕竟中西方的临床结果呈现可能会有落差,因此若要将益生菌考量纳入肠道保健的一环,很重要的是需要亚洲族群肠道菌与疾病关联的研究。而关于补充益生菌对肠道健康是否有助益?在回答这个问题前,或许该换个方式思考,先考量是“益生菌真的无效?”还是“医师没有有效的益生菌可做运用?”厘清这些疑问后,才更有可能推动益生菌在肠道保健上的应用。

延伸阅读:皮肤、阴道、口腔的微生物 – 第三届亚洲微生物体趋势论坛 (Asia Microbiome Conference)

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