“菌”临天下:第二届“亚洲微生物体趋势论坛”会后报导

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第二届“亚洲微生物体趋势论坛”于今年 1 月 10 日上午在远雄悦来国际会议中心盛大登场,由图尔思生物科技、长庚大学微生物相中心主办,邀请科技部生科司、 台北市生物产业协会、台湾乳酸菌协会以及台湾微生物协会共同协办,致力于在台湾肠道菌研究领域建立一个讨论交流的平台,让台湾与国际的专家学者们齐聚一堂,互相交流,激荡更多火花!此次论坛讲者阵容坚强,内容生动风趣,引起热烈讨论。基因线上特别摘录重点如下:

“肠”以食为天,美味不可兼 ?!

新加坡国立大学医学院李元昆教授,分享 2009 年发起的泛亚洲肠道微生物群研究,收集 5 个国家地区 10 个城市的样本,分析当地孩童的肠道菌群差异,发现饮食是影响肠道菌变化的主因,而基因次之。再根据食物种类的不同,分为脂肪与碳水化合物,作为期一年多的观察,发现食肉较多者,其肠道菌里与胆酸代谢、合成及吸收有关的基因参与度较高,而食肉较少者则相反,因此脂肪和碳水化合物的比例也会影响肠道菌群的消长。特别的是,蒙古人虽然食肉多,但其菌群分布并没有如同样食肉比例高的欧洲人一样,反而和摄取碳水化合物较多的东南亚人相同,难道理论有误? 研究团队进一步探究淀粉种类的不同,发现欧美日韩及中国人吃的碳水化合物属于较易消化的类型,而蒙古、泰国及非洲人所食用的淀粉则属于较不易消化的类型,而这些淀粉在会吸附胆汁,影响脂肪消化,进而左右肠道菌的变化。最后,他以太极阴阳的理论,打趣地说:“假设你喜欢牛排,就不要配马铃薯或面包,改配泰国米,或许就能帮助胆酸代谢、合成与吸收,进而抑制肥胖;假设你不喜欢吃肉,或许吃一些较能消化的淀粉,可让肠道菌更健康。”后来,李教授的团队真的取样 50 位蒙古人,试著作进一步的证明,但却只有不到十人完成该项实验,他表示:“原因是其他人觉得东北米不是人吃的,所以要活得健康,或许东西还是要好吃 !”

新加坡国立大学医学院 李元昆教授

新加坡国立大学医学院 李元昆教授

肠道菌研究好帮手──无菌鼠与限菌鼠模式平台

国家实验动物中心庄晓莉博士针对无菌鼠及限菌鼠在肠道菌相关研究上的重要性及其应用,详细且清晰的解说,她提到近年肠道菌研究渐广,逐渐发现肠道菌相与许多疾病皆有关连,如阿兹海默症(Alzheimer’s disease)、肥胖等,另外,有学者提出“肠道菌是不可或缺的器官”的新概念,因肠道菌会影响药物代谢、调控贺尔蒙分泌,与脑部发育、抗氧化压力、运动能力等有关,而怀孕、生活作息及饮食型态也会造成肠道菌相的改变。美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,简称 NIH)甚至投入 800 万美金于该研究领域。无论是何种医学研究,最终仍需回归到临床,在初期研究与临床之间的便是动物试验。透过无菌鼠(germ-free rodent)及限菌鼠(gnotobiotic rodent)的开发,让肠道菌相关研究更深入且顺利进行。新生的无菌鼠经由子宫摘除术诞生,并由无菌母鼠代养,可用来模拟各种肠道菌相组成,比如将特定病患的粪便移植到无菌鼠肠道,虽无法完整重现,但可模拟类似环境,并观察疾病的表现;限菌鼠可帮助科学家针对特定菌种进行 in vivo 的研究,透过动物平台的建立,让研究工具得以更加完善,方便后续进行基因、蛋白质体学等分析研究。

国家实验动物中心 庄晓莉博士

国家实验动物中心 庄晓莉博士

延伸阅读:肠道菌压轴盛会“看见未来-微生物体研究趋势论坛”

皮肤病与肠道菌的爱恨纠葛

中央研究院生物医学科学研究所严仲阳研究员指出,皮肤是人体最大器官,许多皮肤相关疾病和肠道菌密不可分,且基因与环境因子会影响肠道菌的变化,进而影响皮肤的免疫功能。他以异位性皮肤炎 (atopic dermatitis, AD) 为例,提到该疾病为一种复杂的慢性皮肤病,与遗传和环境因素有关,其中,遗传因素会影响皮肤的免疫系统运作,但其路径仍有待探索。透过全基因体突变筛选 (genome-wide mutagenesis screen),发现 Zdhhc13 基因缺陷和皮肤及毛发异常之疾病有关,在小鼠实验中可看到,Zdhhc13 基因缺陷之小鼠容易受到环境中的细菌感染,产生类似异位性皮肤炎的症状。然而,该表现型在无菌的环境中能得到改善,并可透过抗生素来治疗,由于该实验和免疫系统相关的 Rag1 基因缺失并无影响,因此证明导致发炎症状的主因是环境中的微生物,而非先天性的免疫系统出问题。

中央研究院生物医学科学研究所 严仲阳研究员

中央研究院生物医学科学研究所 严仲阳研究员

大数据分析与公民科学计画之重要性

图尔思生技生物资讯部门负责人郭育伦博士则提到,肠道菌相和许多疾病都有所关联;而在药物方面,有数十种药物会因肠道菌而影响疗效和毒性,因此相关的研究分析至关重要,但在研究过程中的收样、建立基准及如何将大数据做适当分析皆是一大挑战。同时,他也提到“台湾肠道公民科学计画”(Taiwan Gut Project)的重要性,该计画将提供台湾民众参与肠道微生物科学研究,并提供个人化肠道微生物检测报告,让更多台湾民众能够参与、深入了解肠道微生物对日常生活的重要性。截至 2017 年 1 月 10 号,该计画已收集 485 例,其中有过敏及异位性皮肤炎 (allergic & atopic dermatitis)者占了 28%,胃肠道疾病 (gastrointestinal disease) 占了 21%,代谢症候群 (metabolic syndrome) 占了 8%,心血管疾病(cardiovascular disease)则占了 7%。郭博士提到,美国已有成功的肠道公民科学计画(American Gut Project),世界其他国家地区的科学家也致力于肠道微生物的相关研究,因此该计画期望结合台湾的产、学、研及普罗大众的力量,促进台湾在该领域的快速进展。

郭育伦

图尔思生技生物资讯部门负责人 郭育伦博士

延伸阅读:微生物与肠道菌系列(二) : American Gut Project 大解密 专访 Rob Knight 实验室

大肠癌与肠道菌的暗通款曲

香港中文大学医学院消化道肿瘤实验中心主任于君教授,收集来自中国、德国、法国、美国共 271 例健康对照,与 255 例大肠癌样本,共 526 例的基因体整合分析(meta-analysis)数据,进行分析比对,试图解答肠癌患者的肠道菌相改变与病症之因果关系,并从中找寻适用全球不同区域人种共同的肠道菌生物标记。于教授表示,大肠癌发展历程长,由正常组织、腺瘤到初期的大肠癌,渐进式发展约耗时 10-15 年,其影响因素相当复杂,包含环境刺激、家族因素、遗传因子、基因组的改变等,然而肠道微生态与大肠癌的关系仍有待厘清。而于教授的研究团队透过基因体整合分析,找出其中关连。研究结果发现,不同区域的人其肠道菌相组成不同,但不论身处何处,健康族群与大肠癌族群的微生物相皆有明显差异,证实肠道菌相的改变对大肠癌的形成有明显推波助澜的作用。此外,针对健康族群与大肠癌族群中,丰度(level)变化较大的几种肠道菌做更进一步的分析研究,找出 7 种适用于各种人群的 marker。后续研究将利用 16S 定序侦测微生物相变动的过程,试图区分致癌性及保护性的菌群,以利后续医学上的应用。

香港中文大学医学院消化道肿瘤实验中心主任于君教授

香港中文大学医学院消化道肿瘤实验中心主任 于君教授

百病起于肠,别怕黄龙汤

台大医院内科部主任吴明贤医师开场便直接阐明:作为一位医师,如何将“理论”应用到实际“治疗”的层面,才是他最关心的。吴医师表示,肠道菌约是人体细胞数目的十倍,其表现的基因则是人体的 200 到 300 倍,与许多疾病息息相关,不仅影响代谢,也会影响免疫。若将代谢比喻为金融体系、免疫则是司法体系,当金融与司法体系都受到破坏时,便会产生许多问题。由此大家便能够轻易了解,当肠道菌失衡时,也会对身体产生诸多影响,比如非酒精性肝炎、帕金森氏症(Parkinson’s disease)或其他神经与精神疾病。透过当前的研究结果,吴医师总结有机会应用于改善疾病上的一些成果,分别是透过饮食、抗生素应用、益生菌补充及粪菌移植。

  1. 饮食:“You are what you eat.”透过慎选食物,可以帮助维持肠道菌相的平衡。
  2. 抗生素:除了已知应用于治疗感染疾病外,透过改变肠道菌丛,亦可以用来改善一些非发炎性的疾病,如肠躁症、肝脑病变、非发炎性肠病等。
  3. 益生菌:过去未曾被当作药品,但近期《nature》期刊发表了印度给予新生儿益生菌的研究成果,发现可有效改善败血症的发生。或许透过更多相关研究,益生菌将可成为临床治疗上的一项新武器。
  4. 粪菌移植:其实就是维持肠道微生态平衡的概念,虽然接受度较低,然而这已是 FDA 核可的胃膜性肠炎标准治疗之一,且早在东晋记载的“黄龙汤”,其实就是粪菌移植的先例。

肠道菌领域的研究与应用虽尚未完全成熟,但后续的研究将让医师能有更多治疗的选择。

台大医院内科部主任吴明贤医师

台大医院内科部主任  吴明贤医师

母乳微生物菌相  陪伴婴儿健康长大

台北医学大学营养学院长赵振瑞教授指出,母乳中含有营养素、抗体、必需脂肪酸、白血球、巨噬细胞以及少许贺尔蒙、生长因子、微生物、益生菌等。研究指出,配方奶粉无法完全模拟母乳的状态,母乳更能帮助婴儿的肠胃及免疫力,甚至达到治疗婴儿肠胃炎、过敏等现象,喂哺母乳的婴儿长大后的免疫力较佳,且疾病发生率也比较低。人类及其余哺乳动物的乳汁中,皆有菌相存在,主要以变形菌门、鲍氏不动杆菌(AB 菌)门、拟杆菌门和厚壁菌门、其他细菌为主,怀孕第三孕期时乳汁细菌数开始增加,婴儿出生后哺乳期细菌数达高峰,断奶后开始减少,甚至消失。此外,无法直接从肠道菌相和粪便菌相分布对应出乳汁菌相分布,这些菌群可能从肠道菌传递到乳腺中或者本身就存在于乳腺中。文献指出,白种人、非洲黑人、黄种人乳汁中,菌相分布皆不相同。赵教授也表示,早产或正常生产、剖腹生产与自然生产、生男生女之间,对母亲乳汁菌相来说,并无显著差异。母亲怀孕期营养摄取状况,会影响乳汁菌相分布,进而影响小孩肠道菌相分布。最后赵教授建议,母亲可服用益生质、益生菌或者二种混合的产品,来调控本身的乳汁菌相分布,进而帮助婴儿健康长大。

赵振瑞

台北医学大学营养学院长 赵振瑞教授

延伸阅读:微生物与肠道菌系列(一):肠道微生物治国策

挖掘微生物体 提升人体免疫力!

长庚大学微生物相研究中心林诠盛助理研究员提到,人类生长过程中,微生物体(microbiome)会受到环境或疾病等因素影响,而微生物体会调控人体免疫力的发展,不管是小孩还是成人。当菌相失衡的时候,可能导致许多疾病的发生,例如感染性疾病。微生物研究主要有二个关键因素,其一为免疫系统所辨识微生物结构的病原体相关的分子模式(pathogen-associated molecular patterns,简称 PAMPs),其二为微生物和宿主之间交互作用产生的代谢体。过去研究指出,灵芝和冬虫夏草具有高分子多糖体,皆能调控肠道菌的功能。免疫失衡时,坏菌可能上升,好菌下降,而某些肠道菌能训练宿主的免疫力,因此坏菌应该定义为具有好的免疫力刺激菌群。研究指出,肠道菌(大肠杆菌 CSL-14)能调控 TNF-α、巨噬细胞和单核球,进而影响肺部免疫力,进而对抗分枝杆菌感染。林博士更进一步指出,未来必须进行不同菌群的比对分析,才能明白精确的调控方式,并且应用于任何人身上,下一阶段的微生物研究,必定是精准医学世代,并不是找到单一菌株就能解决,需要明白如何调控它,才可更进一步的应用于疾病调控上,或是其他领域(如农业)的应用。

长庚大学微生物相研究中心 林诠盛助理研究员

长庚大学微生物相研究中心 林诠盛助理研究员

次世代定序(NGS)于微生物体中应用与趋势

诺和致源(Novogene)王蒙总监表示,他们透过扩增子的定序,分析不同组间(例如物种、环境因子等)的差异,包含血压、体脂等,并且可连线于特定数据库,进行更进一步的分析。另一个重要的分析为总体基因组定序,首先需进行组装成scafftigs,再进行数据库比对和基因预测,接着得到物种丰富度和功能丰富度,最后可进行一些可视化分析和多元统计分析,进而得到各自想要的结果。王总监也提到次世代定序(NGS)于微生物体的研究,可应用于医学、生物,农业,工业等领域,例如粪便移植也可能改变小鼠血压、微生物体的总量是维持 T 细胞的一个重要因素、污水的微生物丰富度与人口密集度有密切关系。王总监最后介绍中国大陆数据分析平台、从事肠道健康研究公司的数据库趋势、借由分析 CAG 与 MGS 的关联性得以了解细菌的生活型态以及致病机转。

诺和致源(Novogene)王蒙总监

诺和致源(Novogene)王蒙总监

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