亞太生殖醫學大會 ASPIRE 2019 會議報導

ASPIRE 主席 Budi Wiweko

Asia Pacific Initiative on Reproduction (ASPIRE 2019) 於 5 月 2 日至 5 日，由香港生殖醫學會協辦，在香港會議展覽中心盛大舉行，有數千位生殖醫學專家和超過50家相關領域的廠商共襄盛舉。ASPIRE 主席 Budi Wiweko 開幕致詞時表示，全球第一個人工生殖寶寶露薏絲·布朗 (Louise Joy Brown) 已經年滿 40 歲，40 年來在生殖醫學和基因體科學甚至資料科學都有相當大的進展，未來的生殖醫學將結合基因體學、表觀遺傳學、胚胎生物學、大數據資料科學，從實證醫學走向精準醫學。本次大會主題涵蓋了人工輔助生殖 (ART) 、試管嬰兒（IVF）、不孕症的原因、和不孕症輔助治療和相關檢測的最新進展與臨床共識等，相當多元精彩。

改變母胎醫學臨床指引的革命性發明胎兒游離ＤＮＡ分析方法

香港中文大學醫學院副院長盧煜明（Dennis Lo）

大會開幕演講邀請分子病理領域泰斗-香港中文大學盧煜明（Dennis Lo）教授重磅開講，分享如何透過cfDNA的發現改變全世界的產前篩檢的型態，以及cfDNA表觀遺傳學的最新研究進展。

香港中文大學醫學院副院長盧煜明（Dennis Lo）教授回憶起1997年的意外發現，在孕婦的血液當中發現存在有胎兒游離DNA（cfDNA）的存在（約15％），但由於早期的基因定序技術並不普遍，僅透過PCR based的基因檢測平台檢測，作為胎兒血型和性聯遺傳疾病的判斷使用。由於次世代定序(NGS)技術的興起，盧煜明（Dennis Lo）教授研究團隊更將cfDNA的分析應用於非侵入性胎兒染色體基因檢測(NIPT/NIFTY)，在短短數年內已經擴及90個國家超過數百萬名孕婦接受過這項檢測，對母胎醫學產前檢查產生革命性的改變。盧教授的研究團隊還深入探討血液中DNA被片段化的原因，首度發現DNASE1L3基因在當中扮演了關鍵性的角色，讓胎兒游離DNA的片段大小平均落在100-200bp的長度。盧煜明（Dennis Lo）教授也提出，運用片段長度和片段斷點的熱區分析來區分胎兒DNA與母體DNA的方法，進而發現胎兒游離DNA也會發生甲基化修飾的現象，而且甲基化的程度會隨著週數的增加而提升，能夠當作胎兒在母體內成長的「分子時鐘」。

基因科技輔助生殖醫學排除遺傳疾病風險

北京大學第三醫院院長喬杰 (Jie Qiao)

北京大學第三醫院院長喬杰(Jie Qiao)醫師指出，全球有15%的育齡人口面臨不孕症的問題，現行的人工輔助生殖技術(ART)成功率約有40%，成功活產率僅有30%，如何透過嶄新的胚胎植入前染色體基因檢測(PGT)協助前來求診的夫妻，成為生殖醫學專科醫師的重要課題。

從一些臨床經驗來看，胚胎植入前染色體基因檢測(PGT)確實能夠協助提升懷孕成功率，但也有一些問題值得探討，例如：染色體嵌合的胚胎，是否還適合植入？喬杰(Jie Qiao)醫師表示，從32對患者的241顆胚胎的PGT結果顯示，有相當高比例的胚胎(65.63%)檢測出染色體嵌合的結果，倘若這些胚胎都不能使用植入，對於臨床醫師和患者將會造成相當大的挑戰。有研究文獻指出，98位檢出胚胎為染色體嵌合的夫妻，經遺傳諮詢後，有29對選擇植入41對選擇重新進行IVF或IUI的新療程，在29對植入染色體嵌合胚胎的夫妻當中還是有8對成功懷孕，但其中有7對在孕期當中發生至少一個胚胎死胎或流產的情況（仍有另外的胚胎存活）。然而，41對選擇重新進行IVF或IUI的新療程的夫妻，有21對成功懷孕，其中僅有5對在孕期當中發生至少一個胚胎死胎或流產的情況。

在單基因遺傳疾病方面，胚胎植入前染色體基因檢測(PGT)更能扮演著重要把關者的角色，喬醫師以自家醫院經驗為例，在500多對求診的夫妻當中成功排除了180種單基因遺傳病，有76位寶寶健康活產，52位孕婦持續正常懷孕當中，讓他們免於遺傳疾病的痛苦。

胚胎植入前染色體基因檢測(PGT)在爭議中持續前進

PGT 辯論現場

隨著基因科技和精準醫療的進展迅速，根據生殖醫學大會的現場調查，有 91.3% 醫師願意提供基因檢測給求診的不孕症患者，其中已經有 75% 的生殖醫學專科醫師提供 PGT (PGS) 給其患者使用，且高達 66.2% 的醫師都認同 PGS / PGT 已經具有充份的實證科學基礎，能有助提升臨床 ART 的懷孕成功率。然而，胚胎植入前染色體基因檢測 (PGT) 仍存在著許多挑戰，本次大會也有多位醫師提出討論：

爭議一：PGT 檢測出染色體嵌合的胚胎是否應該 / 能夠植入？

來自中國的 Rong Li 醫師提出建議，30%以上的染色體嵌合（Mosaic）才會將報告結果歸類為異常，而且會優先植入完全正常的胚胎，若無胚胎可選擇，要植入染色體嵌合胚胎前，需要提供很仔細的諮詢，讓夫妻都能充分理解可能面臨的機會和風險。香港中文大學醫學院的 Richard Choy 醫師則提出，根據 guideline 40% 以上的 Mosaic 才報告，而且並非所有的 Mosaic 胚胎都會有異常，若要植入前還是會召開會議討論審慎評估。澳洲的 Cecilia Sjoblom 醫師則說明，在她服務的醫院比例高於染色體嵌合比例達到 10~15% 就會報告，但是一般而言，在澳洲的生殖醫學中心不會選擇植入染色體嵌合的胚胎。

爭議二： PGT除了染色體異常和單基因遺傳疾病，是否也適用於多基因遺傳的疾病?

來自美國的Arthur Chang醫師表示，PGT-P (Preimplantation Genetic Test for polygenic disease) 在美國已經有人開始嘗試進行，但來自義大利的 Luca Gianaroli 醫師則持反對意見，他認為沒有必要在胚胎時期就篩檢這些中年以後才會發病的疾病，以免剝奪生命的生存權。澳洲的Cecilia Sjoblom醫師表示，若病人真的具有明確的基因/家族遺傳疾病帶因，她會考慮提供 PGT-P 試圖排除如影隨形的家族遺傳夢靨，例如: BRCA基因變異的帶因者或夫妻，確實能夠透過PGT-P來排除子女的遺傳疾病風險。

爭議三：是否應該常規提供PGT/PGS檢測給不孕症/試管嬰兒療程的求診夫妻?

澳洲阿德雷得大學（University of Adelaide）Robert Norman 教授

來自澳洲的 Robert Norman 表示，常規進行 PGT 的過程中，會檢出許多染色體嵌合的胚胎，本來這些胚胎是能夠植入懷孕的，但經由 PGT 篩選之後，患者能選用植入的胚胎數目就減少許多。他舉例，進行 PGT 篩選後有 40%可能會得到染色體倍數異常的結果，只有 60% 的胚胎能夠植入， 60 顆胚胎當中有 40 顆會植入成功 (成功率約 67% )。但若以一般的植入成功率 50% 的比例，不做 PGT 也有 50 顆可能植入成功，若以植入的結果來看 50 / 60 ( 83% ) 還比做過 PGT 的 40 / 60 ( 67% ) 高出近 20% ，因此他認為常規進行 PGT 檢測並不符合經濟效益。

香港中文大學婦產科學系李天照 ( Tin-Chiu Li ) 教授說明，臨床統計數據顯示，進行 PGT 的不孕症患者的流產率僅有 2.7% 胎兒活產率高達 64.7% ，而未經 PGT 的流產率達到 39% 胎兒活產率 27.4% ，有非常顯著的差異。李教授表示，醫師的責任就是減輕患者的痛苦，如果PGT能減少重複性流產的痛苦和心理負擔，為何不提供給患者選擇？而且，如果將重複失敗植入的資源與費用計算進來，進行 PGT 的患者平均花費 36,098 美元，沒有進行 PGT的患者平均花費 41,211 美元，透過 PGT 提高試管嬰兒的植入成功率，反而是更經濟且有效率的途徑。李教授總結，新科技的應用和普及是時間的問題，正如同 20 年前只有高齡的孕婦會做染色體檢查，但現在孕婦多會考慮接受產前篩檢（例如: NIFTY 或 NIPT ），已經變成大家普遍的共識。

子宮內膜異位症將逐漸成為生殖醫學領域的新顯學

日本東京大學大須賀穣 (Yutaka Osuga ) 教授

日本東京大學大須賀穣(Yutaka Osuga)教授在演講中表示，子宮內膜異位症是女性不孕症的主要原因之一，有高達30~40%的子宮內膜異位患者會面臨不孕症的問題。因此依據他的臨床經驗，在門診評估時會先評估子宮內膜異位患者是否有不孕症的情況或不孕症患者是否患有子宮內膜異位而造成不孕，若不孕症患者確診患有子宮內膜異位症，可藉由腹腔鏡手術直接進行患部清除治療，治療完成後子宮內膜異位症患者還是可以透過IVF或IUI進行不孕症療程而順利懷孕。但是，臨床上有20%的子宮內膜異位症患者在手術後兩年內會復發，五年內復發的比例更高達40~50%，因此仍然有必要定期回診追蹤。

澳洲 Clare Boothroyd 醫師

本屆大會也以子宮內膜異位症為題開闢專家討論會議，由澳洲的 Clare Boothroyd 醫師、日本的田中淳（Atsushi Tanaka）教授和長田久雄（Hisao Osada）教授、紐西蘭的 Neil Johnson 和 Cindy Farquhar 醫師、英國的 Kamal Ojma 醫師、比利時的 Stephan Gordts 醫師、印尼的 Herbert Situmorang 醫師等人，分享自己的臨床經驗並與在場數百位生殖醫學科的醫師互動交流。根據會議現場調查，高達 86.4% 的生殖醫學專科醫師會/有提供子宮內膜異位症的治療/處方，可以顯見這是在不孕症領域相當普遍的問題，有多達 54.5% 的醫師認為子宮內膜異位症確診人數被低估， Clare Boothroyd 醫師解釋，這可能與現行的篩檢方法(例如：超音波、CA-125)不夠精準、敏感有關，也有許多確診的子宮內膜異位症患者都是到後期症狀非常嚴重或是多年不孕才就診做檢查，因此早期篩檢、早期診斷與治療的觀念仍需要長期的宣導和推廣。

曾啟瑞（Chii-Ruey Tzeng）教授和大須賀穣（Yutaka Osuga）教授

來自台灣臺北醫學大學附設醫院的曾啟瑞 (Chii-Ruey Tzeng) 教授和日本東京大學大須賀穣 (Yutaka Osuga) 教授在本屆 ASPIRE 大會共同提出倡議，希望透過定期的國際學術研討交流活動，喚起亞太地區的生殖醫學科醫師和民眾對於子宮內膜異位症的早期篩檢、診斷、治療方案的重視，未來將可能成為生殖醫學領域的新顯學。

本屆ASPIRE大會，除了上述的重點趨勢以外，也有一些研究學者提出創新的想法和初步的臨床數據，例如：有研究團隊嘗試透過胚胎的培養液來進行染色體或特定基因的分析，或是透過子宮內膜的特異性分子標記來評估胚胎植入的時間點，這些創新的想法目前都還在逐步累積臨床驗證當中，展望未來將可能為生殖醫學領域開創出新的方向。

左至右：ASPIRE前任主席曾啟瑞(Chii-Ruey Tzeng)教授、Shinyong Moon 教授、 ASPIRE 現任主席 Budi Wiweko 、 ASPIRE 創辦人 Bruno Lunenfeld 教授、Robert Norman醫師、Yoshiharu Morimoto 教授、李天照 (Tin-Chiu Li) 教授

文 / John Hung