亚太生殖医学大会 ASPIRE 2019 会议报导

ASPIRE 主席 Budi Wiweko

Asia Pacific Initiative on Reproduction (ASPIRE 2019) 于 5 月 2 日至 5 日，由香港生殖医学会协办，在香港会议展览中心盛大举行，有数千位生殖医学专家和超过50家相关领域的厂商共襄盛举。ASPIRE 主席 Budi Wiweko 开幕致词时表示，全球第一个人工生殖宝宝露薏丝·布朗 (Louise Joy Brown) 已经年满 40 岁，40 年来在生殖医学和基因体科学甚至资料科学都有相当大的进展，未来的生殖医学将结合基因体学、表观遗传学、胚胎生物学、大数据资料科学，从实证医学走向精准医学。本次大会主题涵盖了人工辅助生殖 (ART) 、试管婴儿（IVF）、不孕症的原因、和不孕症辅助治疗和相关检测的最新进展与临床共识等，相当多元精彩。

改变母胎医学临床指引的革命性发明胎儿游离ＤＮＡ分析方法

香港中文大学医学院副院长卢煜明（Dennis Lo）

大会开幕演讲邀请分子病理领域泰斗-香港中文大学卢煜明（Dennis Lo）教授重磅开讲，分享如何透过cfDNA的发现改变全世界的产前筛检的型态，以及cfDNA表观遗传学的最新研究进展。

香港中文大学医学院副院长卢煜明（Dennis Lo）教授回忆起1997年的意外发现，在孕妇的血液当中发现存在有胎儿游离DNA（cfDNA）的存在（约15％），但由于早期的基因定序技术并不普遍，仅透过PCR based的基因检测平台检测，作为胎儿血型和性联遗传疾病的判断使用。由于次世代定序(NGS)技术的兴起，卢煜明（Dennis Lo）教授研究团队更将cfDNA的分析应用于非侵入性胎儿染色体基因检测(NIPT/NIFTY)，在短短数年内已经扩及90个国家超过数百万名孕妇接受过这项检测，对母胎医学产前检查产生革命性的改变。卢教授的研究团队还深入探讨血液中DNA被片段化的原因，首度发现DNASE1L3基因在当中扮演了关键性的角色，让胎儿游离DNA的片段大小平均落在100-200bp的长度。卢煜明（Dennis Lo）教授也提出，运用片段长度和片段断点的热区分析来区分胎儿DNA与母体DNA的方法，进而发现胎儿游离DNA也会发生甲基化修饰的现象，而且甲基化的程度会随着周数的增加而提升，能够当作胎儿在母体内成长的“分子时钟”。

基因科技辅助生殖医学排除遗传疾病风险

北京大学第三医院院长乔杰 (Jie Qiao)

北京大学第三医院院长乔杰(Jie Qiao)医师指出，全球有15%的育龄人口面临不孕症的问题，现行的人工辅助生殖技术(ART)成功率约有40%，成功活产率仅有30%，如何透过崭新的胚胎植入前染色体基因检测(PGT)协助前来求诊的夫妻，成为生殖医学专科医师的重要课题。

从一些临床经验来看，胚胎植入前染色体基因检测(PGT)确实能够协助提升怀孕成功率，但也有一些问题值得探讨，例如：染色体嵌合的胚胎，是否还适合植入？乔杰(Jie Qiao)医师表示，从32对患者的241颗胚胎的PGT结果显示，有相当高比例的胚胎(65.63%)检测出染色体嵌合的结果，倘若这些胚胎都不能使用植入，对于临床医师和患者将会造成相当大的挑战。有研究文献指出，98位检出胚胎为染色体嵌合的夫妻，经遗传咨询后，有29对选择植入41对选择重新进行IVF或IUI的新疗程，在29对植入染色体嵌合胚胎的夫妻当中还是有8对成功怀孕，但其中有7对在孕期当中发生至少一个胚胎死胎或流产的情况（仍有另外的胚胎存活）。然而，41对选择重新进行IVF或IUI的新疗程的夫妻，有21对成功怀孕，其中仅有5对在孕期当中发生至少一个胚胎死胎或流产的情况。

在单基因遗传疾病方面，胚胎植入前染色体基因检测(PGT)更能扮演着重要把关者的角色，乔医师以自家医院经验为例，在500多对求诊的夫妻当中成功排除了180种单基因遗传病，有76位宝宝健康活产，52位孕妇持续正常怀孕当中，让他们免于遗传疾病的痛苦。

胚胎植入前染色体基因检测(PGT)在争议中持续前进

PGT 辩论现场

随着基因科技和精准医疗的进展迅速，根据生殖医学大会的现场调查，有 91.3% 医师愿意提供基因检测给求诊的不孕症患者，其中已经有 75% 的生殖医学专科医师提供 PGT (PGS) 给其患者使用，且高达 66.2% 的医师都认同 PGS / PGT 已经具有充份的实证科学基础，能有助提升临床 ART 的怀孕成功率。然而，胚胎植入前染色体基因检测 (PGT) 仍存在着许多挑战，本次大会也有多位医师提出讨论：

争议一：PGT 检测出染色体嵌合的胚胎是否应该 / 能够植入？

来自中国的 Rong Li 医师提出建议，30%以上的染色体嵌合（Mosaic）才会将报告结果归类为异常，而且会优先植入完全正常的胚胎，若无胚胎可选择，要植入染色体嵌合胚胎前，需要提供很仔细的咨询，让夫妻都能充分理解可能面临的机会和风险。香港中文大学医学院的 Richard Choy 医师则提出，根据 guideline 40% 以上的 Mosaic 才报告，而且并非所有的 Mosaic 胚胎都会有异常，若要植入前还是会召开会议讨论审慎评估。澳洲的 Cecilia Sjoblom 医师则说明，在她服务的医院比例高于染色体嵌合比例达到 10~15% 就会报告，但是一般而言，在澳洲的生殖医学中心不会选择植入染色体嵌合的胚胎。

争议二： PGT除了染色体异常和单基因遗传疾病，是否也适用于多基因遗传的疾病?

来自美国的Arthur Chang医师表示，PGT-P (Preimplantation Genetic Test for polygenic disease) 在美国已经有人开始尝试进行，但来自意大利的 Luca Gianaroli 医师则持反对意见，他认为没有必要在胚胎时期就筛检这些中年以后才会发病的疾病，以免剥夺生命的生存权。澳洲的Cecilia Sjoblom医师表示，若病人真的具有明确的基因/家族遗传疾病带因，她会考虑提供 PGT-P 试图排除如影随形的家族遗传梦靥，例如: BRCA基因变异的带因者或夫妻，确实能够透过PGT-P来排除子女的遗传疾病风险。

争议三：是否应该常规提供PGT/PGS检测给不孕症/试管婴儿疗程的求诊夫妻?

澳洲阿德雷得大学（University of Adelaide）Robert Norman 教授

来自澳洲的 Robert Norman 表示，常规进行 PGT 的过程中，会检出许多染色体嵌合的胚胎，本来这些胚胎是能够植入怀孕的，但经由 PGT 筛选之后，患者能选用植入的胚胎数目就减少许多。他举例，进行 PGT 筛选后有 40%可能会得到染色体倍数异常的结果，只有 60% 的胚胎能够植入， 60 颗胚胎当中有 40 颗会植入成功 (成功率约 67% )。但若以一般的植入成功率 50% 的比例，不做 PGT 也有 50 颗可能植入成功，若以植入的结果来看 50 / 60 ( 83% ) 还比做过 PGT 的 40 / 60 ( 67% ) 高出近 20% ，因此他认为常规进行 PGT 检测并不符合经济效益。

香港中文大学妇产科学系李天照 ( Tin-Chiu Li ) 教授说明，临床统计数据显示，进行 PGT 的不孕症患者的流产率仅有 2.7% 胎儿活产率高达 64.7% ，而未经 PGT 的流产率达到 39% 胎儿活产率 27.4% ，有非常显著的差异。李教授表示，医师的责任就是减轻患者的痛苦，如果PGT能减少重复性流产的痛苦和心理负担，为何不提供给患者选择？而且，如果将重复失败植入的资源与费用计算进来，进行 PGT 的患者平均花费 36,098 美元，没有进行 PGT的患者平均花费 41,211 美元，透过 PGT 提高试管婴儿的植入成功率，反而是更经济且有效率的途径。李教授总结，新科技的应用和普及是时间的问题，正如同 20 年前只有高龄的孕妇会做染色体检查，但现在孕妇多会考虑接受产前筛检（例如: NIFTY 或 NIPT ），已经变成大家普遍的共识。

子宫内膜异位症将逐渐成为生殖医学领域的新显学

日本东京大学大须贺穣 (Yutaka Osuga ) 教授

日本东京大学大须贺穣(Yutaka Osuga)教授在演讲中表示，子宫内膜异位症是女性不孕症的主要原因之一，有高达30~40%的子宫内膜异位患者会面临不孕症的问题。因此依据他的临床经验，在门诊评估时会先评估子宫内膜异位患者是否有不孕症的情况或不孕症患者是否患有子宫内膜异位而造成不孕，若不孕症患者确诊患有子宫内膜异位症，可借由腹腔镜手术直接进行患部清除治疗，治疗完成后子宫内膜异位症患者还是可以透过IVF或IUI进行不孕症疗程而顺利怀孕。但是，临床上有20%的子宫内膜异位症患者在手术后两年内会复发，五年内复发的比例更高达40~50%，因此仍然有必要定期回诊追踪。

澳洲 Clare Boothroyd 医师

本届大会也以子宫内膜异位症为题开辟专家讨论会议，由澳洲的 Clare Boothroyd 医师、日本的田中淳（Atsushi Tanaka）教授和长田久雄（Hisao Osada）教授、新西兰的 Neil Johnson 和 Cindy Farquhar 医师、英国的 Kamal Ojma 医师、比利时的 Stephan Gordts 医师、印尼的 Herbert Situmorang 医师等人，分享自己的临床经验并与在场数百位生殖医学科的医师互动交流。根据会议现场调查，高达 86.4% 的生殖医学专科医师会/有提供子宫内膜异位症的治疗/处方，可以显见这是在不孕症领域相当普遍的问题，有多达 54.5% 的医师认为子宫内膜异位症确诊人数被低估， Clare Boothroyd 医师解释，这可能与现行的筛检方法(例如：超音波、CA-125)不够精准、敏感有关，也有许多确诊的子宫内膜异位症患者都是到后期症状非常严重或是多年不孕才就诊做检查，因此早期筛检、早期诊断与治疗的观念仍需要长期的宣导和推广。

曾启瑞（Chii-Ruey Tzeng）教授和大须贺穣（Yutaka Osuga）教授

来自台湾台北医学大学附设医院的曾启瑞 (Chii-Ruey Tzeng) 教授和日本东京大学大须贺穣 (Yutaka Osuga) 教授在本届 ASPIRE 大会共同提出倡议，希望透过定期的国际学术研讨交流活动，唤起亚太地区的生殖医学科医师和民众对于子宫内膜异位症的早期筛检、诊断、治疗方案的重视，未来将可能成为生殖医学领域的新显学。

本届ASPIRE大会，除了上述的重点趋势以外，也有一些研究学者提出创新的想法和初步的临床数据，例如：有研究团队尝试透过胚胎的培养液来进行染色体或特定基因的分析，或是透过子宫内膜的特异性分子标记来评估胚胎植入的时间点，这些创新的想法目前都还在逐步累积临床验证当中，展望未来将可能为生殖医学领域开创出新的方向。

左至右：ASPIRE前任主席曾启瑞(Chii-Ruey Tzeng)教授、Shinyong Moon 教授、 ASPIRE 现任主席 Budi Wiweko 、 ASPIRE 创办人 Bruno Lunenfeld 教授、Robert Norman医师、Yoshiharu Morimoto 教授、李天照 (Tin-Chiu Li) 教授

文 / John Hung