三阴性乳癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）是所有乳癌种类中最难治愈的类型之一，约占乳癌的 15%；该肿瘤的动情素受体（estrogen receptor, ER）、黄体素受体（progesterone receptor, PR）与 HER2 基因皆表现阴性，且 5 年存活率只 12.2%，存活时间中位数更不到 2 年，具高复发率、低预后的特性。
第一三共、AstraZeneca 公布其 ADC 抗 TNBC 初期临床结果
日本第一三共（Daiichi Sankyo）与 AstraZeneca 日前于 2021 年 ESMO 乳癌线上年会（ESMO Breast Cancer Virtual Congress）发表“标靶 TNBC 的抗体药物复合体（antibody-drug conjugates, ADCs）药物 datopotamab deruxtecan（Dato-DXd/ DS-1062）”的第 1 期临床试验（TROPION-PanTumor01）初步结果，结果正面。
Dato-DXd 能标靶 TROP2（trophoblast cell-surface antigen 2），一种与癌细胞成长、患者低存活率相关的跨膜糖蛋白（transmembrane glycoprotein）。TROP2 蛋白除了在乳癌和多项固态瘤中发现表现高，更出现在 80% 的 TNBC 患者中。
TROPION-PanTumor01 共招募 21 位标准疗法无效的复发、难治型 TNBC 患者，并依照受试者体重调整剂量，19 位使用 6 mg/kg Dato-DXd，另外 2 位则使用 8 mg/kg Dato-DXd。
结果显示，使用 Dato-DXd 的 客观反应率（ORR）为 43%，疾病控制率为 95%。
至于安全性，目前没有患者因不良反应暂停试验，但 25% 受试者（6 位）因为不良反应降低剂量，有 13% 出现口腔炎（stomatitis）、8% 出现粘膜发炎（mucosal inflammation）。此外，有 33% 受试者出现等级 3 或更高的不良反应，内容包含口腔炎、疲劳、贫血。而试验中未出现与药物相关的间质性肺炎 (interstitial lung disease, ILD) 。
未来规划
不过，虽然 Dato-DXd 第 1 期临床试验表现正面，但其仍需扩大受试者基数与研究，才有办法提出可信的上市申请数据。
第一三共与 AstraZeneca 早于 2020 年开始合作，第一三共将 Dato-DXd 除了日本外的药物行销权售予 AstraZeneca，并取得 10 亿美元的预付款和最高 50 亿美元的行销、法规核准里程碑权利金，总值 60 亿美元。而合作中，Dato-DXd 除了 TNBC 外，也同时对非小细胞肺癌（NSCLC）、HR+ 乳癌进行试验，NSCLC 目前临床表现正面。
主要竞争对手 Gilead 的 ADC 近况
目前，Dato-DXd 是第一三共的 ADC 癌症药物的主要产品线之一，也是名列 AstraZeneca ADC 研发进度最快的计画之一，且有望挑战 Gilead Sciences 的 ADC—— Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）。
Gilead Sciences 于 2020 年以 210 亿美元并购 Immunomedics，并且获得 Immunomedics 的 Trodelvy。2021 年 4 月 7 日，FDA 完全核准 Trodelvy 三线以上（且至少 1 处转移）治疗转移性 TNBC，扩大到包括无法切除的局部晚期 TNBC。
根据 Trodelvy 的第三期临床试验 ASCENT 结果显示，其中 Trodelvy 将 TNBC 患者的无恶化存活期（PFS）中位数显著延长至 4.8 个月，原本化疗仅 1.7 个月（HR=0.43; 95% CI=0.35-0.54; p <0.0001），疾病恶化或死亡风险降低了 57%。另外，Trodelvy 将患者的整体存活期（OS）中位数从 6.9 个月延长至 11.8 个月（HR=0.51; 95％ CI=0.41-0.62; p<0.0001），死亡风险降低了49％，ORR 为 35%。
安全性方面。与单药化疗相比，Trodelvy 最常见的 3 级以上不良反应是嗜中性白血球减少症（52％ vs. 34％）、腹泻（11％ vs. 1％），白血球减少症（11％ vs. 6％）和贫血（9％ vs. 6％），仅 5％ 患者发生不良反应而终止治疗。
延伸阅读：ADC 如何抗转移性三阴性乳癌？解析 3 期临床 ASCENT 最新数据参考资料：
1. https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202105/20210510_E.pdf
2. https://www.daiichisankyo.com/media/press_release/detail/index_3126.html
3. https://www.globenewswire.com/en/news-release/2020/09/19/2096160/8057/en/Trodelvy-Significantly-Extends-Survival-in-Phase-3-ASCENT-Study-of-Metastatic-Triple-Negative-Breast-Cancer.html
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