自闭症 ( autism ) 最常见原因是脆弱 X 染色体症候群 (Fragile X syndrome, FXS) 。加拿大蒙特利尔大学 ( Université de Montréal ) 神经学教授 Roberto Araya 领导的团队进行的一项研究认为，由于来自外界的感觉讯号是以不同方式整合，导致它们在大脑皮质锥体神经元中的代表性不足。
该研究发表于 < National Academy of Sciences > 上，团队观察到的现象可以为 FXS 症状的根本原因提供重要线索，不仅可以深入了解细胞水平的机制，还可以为新治疗策略打开大门。
自闭症的特征是可能源于大脑发育差异的广泛症状。借助先进的影像工具和神经元的基因操作，研究团队能够观察单个神经元的功能，特别是皮质的主要讯息输出神经元之一：皮质第 5 层的锥体神经元 ( pyramidal neurons of cortical layer 5 )，在大脑表面发现的薄层组织。
皮质第 5 层的锥体神经元处理感觉讯号的方式存在差异
研究团队表示：“之前的研究表明，FXS 和自闭症光谱障碍 ( autism spectrum disorders ) 的特征是皮质过度兴奋，这被认为是自闭症患者对感官刺激过敏的主要原因。然而，令我们惊讶的是，我们的实验结果挑战了这种普遍性的观点，即新皮质中存在与 FXS 相关的感觉超敏 ( hypersensitivity ) 反应，这显示，皮质神经元中感觉讯号的整合，在 FXS 小鼠模型中的代表性不足。”
第 5 层 ( L5 ) 锥体神经元分别在其顶端和基底树突处以分隔方式接收预测和感觉输入。树形图像 ( tree image ) 有助于说明脆弱X染色体症候群中，锥体神经元的形态和功能。这些神经元是大脑皮层信息的主要整合者之一，长长的树枝和树根代表树突 ( dendrites )。小的叶状突起则是树枝状的棘 ( dendritic spines )，兴奋神经元突触 ( excitatory synapses ) 位于此处，它将一个神经元连接到另一个神经元。
为了揭示自闭症谱系障碍 (ASD) 中感觉输入的整合是如何受到影响的，我们松开双光子谷氨酸 ( two-photon glutamate)，以活化来自 FXS 小鼠模型的 L5 锥体神经元基底树突中的棘突，这是最常见的 ASD 的遗传原因。
虽然亚阈值兴奋性输入在野生型动物中呈线性整合，但令人惊讶的是，那些具有 FXS 的动物呈亚线性叠加，这与通常与 ASD 相关的感觉超敏反应的预期相矛盾。接着，团队透过分解 ( knockdown ) BK 通道的调节性 β4 次级单位 ( subunit ) ，来研究这种次线性背后的机制，并得到了数值模拟的证实。
一个消失的蛋白- FMRP以致无法调节感觉输入的组合方式
这些发现显示，由于特定的局部亚细胞通道病，FXS 和其他潜在形式的 ASD 中 L5 锥体神经元的前馈感觉和反馈预测输入的整合存在差异。
FXS 患者大脑中缺少一种名为 FMRP 的蛋白质，它可以调节大脑中一种钾通道的活动。根据研究小组的发现，正是这种蛋白质的缺失，改变了感觉输入的组合方式，导致它们在大脑皮质锥体神经元发出的讯号中表现不足。科学家希望透过遗传和分子生物学技术来修正这种情况，他们表示：“即使没有在大脑中具有多种功能的 FMRP 蛋白，我们也能够证明如何通过减少单个分子的表达来恢复皮质神经元中感觉讯号的表现。”
这一发现为那些患有 FXS 和可能其他自闭症谱系障碍的人提供新的治疗方向，以在皮质锥体神经元水平上正确感知来自外界的感觉讯号。即使过度活跃的内部大脑讯号与过度表达的问题没有得到解决，但正确表达感觉讯号可能可以更妥善地处理来自外部世界的讯号，和学习更适合决策的行动。”
参考资料：
1. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2208963120
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