意见分歧？AZ 放弃 Ionis 降胆固醇药物的第三期研究！

制药大厂阿斯特捷利康（AstraZeneca，AZ）早年与美国生技公司 Ionis Pharmaceuticals 签订合作协议，共同研发新药。其中一项开发中的药物名为 ION449（AZD8233），可用作控制血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-Cholesterol，LDL-C）的浓度。Ionis 于 9 月 23 日公布了评估 ION449 疗效的 2b 期 SOLANO 研究的初期数据（topline results），结果发现该药物在应用于高胆固醇血症（hypercholesterolemia）患者时，能够降低患者血液中 LDL-C 的含量。可是纵使结果正面，AZ 方面仍决定放弃第三期试验。

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ION449 的降胆固醇功效已获证实

Ionis多年来力研究反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides，ASOs）疗法，这些经过化学修饰的短链核酸可以与特定的靶标 mRNA 结合并将之破坏，从而使致病蛋白质的数量大幅减少，因此可用来开发反义药物（antisense drugs）来治疗不同疾病。由 Ionis 开发的配体结合反义药物（LIgand-Conjugated Antisense，LICA）技术平台，可以使配体（ligands）分子与目标细胞的受体产生特定结合。因此，LICA 能够对这些特定受体进行有效的反义药物传递。

ION449 是其中一种利用 LICA 技术平台开发的新药，通过每月一次的皮下注射，降低血浆中 PCSK9 激酶（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）的浓度。PCSK9 在控制低密度脂蛋白（LDL）受体的数量方面功效显著，LDL 受体是一种存在于细胞表面的蛋白质，这些受体与 LDL-C 颗粒结合，主要负责在血液中携带胆固醇。研究表明，减少血液中 LDL-C 浓度可大大降低患上心血管疾病的风险。

高胆固醇血症患者体内的 LDL-C 水平过高，是罹患心血管疾病的高危族群。前述的 SOLANO 2b 期临床研究在多达 8 个国家约 100 个地点进行，其主要目的是评估 ION449 的疗效，以及与安慰剂相比的安全性和耐受性。结果发现，与安慰剂相比，服用 ION449 的受试者在 28 周后体内 LDL-C 水平下降 62.3%，而且该药物总体上是安全的，耐受性亦属良好。然而即使 ION449 达到了 SOLANO 的主要疗效指标（primary endpoint），但 AZ 方面仍然以该药物没有达到预先规定的疗效标准为由而拒绝展开第三期试验。

AZ 的决定和后续选项

AZ 和 Ionis 于 2015 年 8 月签订战略合作协议，共同开发用于治疗心血管病、代谢疾病和肾脏疾病的反义疗法（其中一种经由此合作而开发的药物就是 ION449）。根据协议条款，AZ 可以使用 Ionis 的反义寡核苷酸技术，而 Ionis（当时称为 Isis Pharmaceuticals）则可以获得 6500 万美元的预付款。此外随着 AZ 的专案达到开发和监管里程碑，Ionis 有资格就每个项目的年度净销售额获得分层的双位数百分比权利金。

对于 AZ 的决定，Ionis 的副总经理兼首席临床开发官 Eugene Schneider 博士指出，虽然ION449 能够降低高胆固醇血症患者体内的 LDL-C 浓度，有关数据在统计学上都是显著和稳健的，但由于结果未能符合由 AZ 所定的产品标准，故此 AZ 决定不会投资于下一阶段的开发专案。但他随后强调 Ionis 将继续与 AZ 合作，并对其他主要开发专案的进展表示乐观。

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参考资料：