白血病使 T 细胞酸中毒? 小苏打来化解?

0

急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)治疗以化疗及干细胞移植为主。其中,干细胞移植后会产生新的造血细胞和免疫细胞形成细胞(immune cell forming cell)。如果在使用这些治疗方案后白血病仍然复发,那么患者可以输入额外的捐赠 T 细胞,但治愈率也仅 20%。

德国弗莱堡大学(Universität Freiburg)干细胞移植专家 Robert Zeiser 医师的研究团队发现,AML 复发患者的 T 细胞的代谢和杀死其他白血病细胞的能力被削弱了,但是透过简单而又廉价的碳酸氢钠(小苏打)能重新活化这些 T 细胞,提升其代谢和杀死能力。相关研究结果刊登于《Science Translational Medicine》。

AML 使 T 细胞糖解和氧化磷酸化能力降低

该研究团队首先观察造血干细胞移植后、AML 处于缓解期以及随后复发后的AML 患者的 T 细胞状况。AML 复发患者的T细胞的糖解和氧化磷酸化减少,细胞毒性降低。再来,他们将实验转移到 AML 小鼠模型中发现,在与 AML 细胞一起培养的小鼠 T 细胞中,与糖解有关的基因表现被抑制了,使得这些细胞的代谢能力和增殖能力也降低了。另外,将之前暴露于 AML 细胞的 T 细胞转移到 AML 小鼠体内,无法清除 AML,而没有暴露于 AML 细胞的 T 细胞却能攻击白血病,这显示 AML 细胞释放了一些降低 T 细胞对抗白血病能力的因子。

乳酸影响 T 细胞活性?

再来,他们利用核磁共振成像和质谱技术鉴定了白血病细胞释放出的可能引起T 细胞功能变化的代谢物。接着,他们经过 5 年不断检测各种代谢物,他们发现乳酸(lactic acid)在 AML 细胞培养物中升高,在造血干细胞移植后 AML 复发的患者中也升高,但在缓解期的患者中却没有升高。

接着,他们将乳酸加入到 T 细胞培养物中,证实了它降低糖解相关酵素的活性,破坏了 T 细胞的增殖能力,降低了它们杀死白血病细胞的能力

小苏打解决乳酸,提升 T 细胞抗白血病能力?

该研究团队尝试了几种不同的缓冲剂,看看它们是否减少酸中毒。结果发现,
将碳酸氢钠(小苏打)添加到经乳酸处理的 T 细胞中,可以反转乳酸的影响,使得 T 细胞的代谢和增殖得以恢复,这些细胞内的低 pH 值也恢复了正常。

当他们在患有 AML 的小鼠的饮用水中加入碳酸氢钠,并在造血干细胞移植后移植额外的 T 细胞时,也延长这些小鼠的寿命。当他们将碳酸氢钠添加到健康的经过乳酸处理的人类 T 细胞中时,糖解得以恢复。

再来,他们挑选 10 名在造血干细胞移植后出现了复发再接受捐赠 T 细胞输注的 AML 患者,使他们接受一周的碳酸氢钠口服治疗。然后,他们发现接受碳酸氢钠治疗后的 AML 患者的血液酸性有所将低,T 细胞产生了更多的细胞激素,进而对白血病细胞的攻击性更强。

需进行更多临床试验

他们正准备对碳酸氢钠治疗进行更大规模的临床试验,以考察患者的治疗效果。另外,美国 Dana-Farber 癌症研究所研究白血病的医生 Richard Stone 也提出以下问题,给大家思考“需要向患者提供多少的碳酸氢钠才能降低复发率?需要给送多长时间,会有什么副作用?是否对某些基因亚型有特异性?”

延伸阅读:CRISPR 改造 T 细胞抗血癌? 美国首例临床试验揭安全性高

参考资料:
1. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb8969.
2. https://www.the-scientist.com/news-opinion/baking-soda-boosts-t-cells-ability-to-fight-leukemia-68120
3. https://wd.vghtpe.gov.tw/hemaonco/files/CH15_AML.pdf

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载。合作请联系:service@geneonlineasia.com

error: 请勿任意复制内容!