BioJapan 2018 精彩回顧：核酸藥物進行式

近年來，核酸藥物研發及推出上市一直蓬勃發展。它包括寡核苷酸藥物（oligonucleotide）、基因治療藥物和 DNA 疫苗等。它們接能與 DNA 或 RNA 作用，進而活化或抑制其基因表現。此外，它們具有特異性強和操作簡單的特點，有望媲美抗體，成為惡性腫瘤以及感染性疾病的重要標靶工具。

常見寡核酸藥物

東京理科大學藥學部和田猛（Takeshi wada）教授首先分享，目前常見的五種寡核苷酸（oligonucleotide）治療藥物，分別是反義寡核甘酸（antisense oligonucleotide, AON）、小片段干擾 RNA（small interfering RNA, siRNA）、核酸適體（apatmers）、誘餌寡核甘酸（Decoy）、CpG 寡核苷酸（CpG oligo）等（表一）。

表一、五種寡核苷酸治療藥物（本表格由基因線上重製）

反義寡核甘酸（AON）藥物市場現況

和田猛教授接著表示，AON是一種藉由鹼基互補配對原則辨識標靶mRNA，進而調控標靶基因表現的化學合成類藥物。因為 AON 主要是標靶 RNA，而非蛋白質，能有效地彌補了小分子藥物及標靶於蛋白質的藥物發現所面臨的短板，並且能夠極大的拓展臨床可應用的標靶點的數量及類型。

東京理科大學藥學部和田猛（Takeshi wada）教授

它有二種調控基因的機制，第一種為核糖核酸酶H（RNase H）依賴型，AON 會與 mRNA 互補配對後，招募 RNase H，後者將再將標的 mRNA 剪切，阻斷它進行轉譯成蛋白，代表性藥物為 Mipomersen 和 Tegsedi，前者為降血脂藥物，後者為治療成年患者遺傳性轉甲狀腺素介導的類澱粉變性（hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR）引起的神經損傷的藥物。

另一種調控機制是非 RNaseH 依賴型，又可細分成三型，第一型，AON 藉由立體阻礙效應（steric block）調控基因的轉錄，達成 RNA 前體（pre-mRNA）的選擇性剪接、蛋白轉譯的抑制等功能，代表性藥物為 Fomivirsen、Exondys51、Spinraza，分別治療愛滋病併發的巨細胞病毒性視網膜炎、杜氏肌肉萎縮症、脊髓性肌肉萎縮症；第二型，AON 直接標靶 miRNA，並且抑制它；第三型為標靶 mRNA 3’UTR，補充其 miRNA，但後二者相關藥物仍在早期臨床試驗中。

siRNA與適體藥物：Onpattro 和 Pegaptanib 各占鰲頭

今年 8 月 10 日，Onpattro 成為第一個獲得 FDA 核准的RNAi 藥物，它用於治療成年患者遺傳性轉甲狀腺素介導的類澱粉變性（hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR）引起的多發性神經病變（polyneuropathy）。

Pegaptanib 是一種標靶血管內皮生長因子-165（vascular endothelial growth factor, VEGF-165）的RNA適體，能有效治療與年齡相關的黃斑變性相關的脈絡膜新生血管。

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透過醣基和鹼基修飾來降低核酸藥物毒性

世上沒有絕對安全的藥，核酸藥物（如 AON）看似前景一片光明，但仍需面對其毒性問題。例如補體活化、免疫刺激、凝血時間延長、肝腎毒性增加，以及致死性的血液動力學改變等。

大阪大學藥學研究所小比賀聰（Nagata Tetsuya）教授提及毒性發生的原因主要有二種，第一種為脫靶效應，當核酸藥物進入細胞核，與非標靶基因結合造成配對錯誤，進而活化或抑制其他基因；另一種則是核酸藥物在細胞質間，與其他分子（如蛋白質）相互作用。

大阪大學藥學研究所小比賀聰（Nagata Tetsuya）教授

因為核酸主要由醣基和鹼基組成，因此透過對部分醣基進行修飾，或對部分鹼基進行修飾，或者對醣基和鹼基同時進行修飾，都可望降低其核酸藥物毒性。其中，醣基修飾，包含架橋型人工核酸 2’ 4’-BNA/LNA（2’, 4’-Bridged Nucleic Acid/Locked Nucleic Acid）、反義方法、外部刺激等。鹼基修飾則包含 C-2 誘導體、T-6 誘導體、G-4 誘導體以及高級結構控制等。他們透過上述方法，設計出具有高活性、高選擇性且最低毒性的核酸藥物。

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經濟部生醫推動小組（BPIPO）當領頭羊率台灣產學研與日本製藥產業界進一步交流

除了會場內精彩的藥物科研分享，展場內也有許多日本和各國生技醫藥產、學、研單位展出。台灣經濟部生醫推動小組（BPIPO）為了搭建國內新藥公司與日本國際大藥廠的橋樑，今年也再度籌組台灣代表團赴日參加 BioJapan 2018，並且與「日本製藥工業協會」（Japan Pharmaceutical Manufacturers Association, JPMA）共同推動亞洲新藥研發合作。

BPIPO 偕同生技中心率台灣新藥廠商與研發單位等團隊共 10 組於會中與日本製藥協會 JPMA 進行洽商會議，針對可授權之技術進行媒合商談，以促進台灣生技新藥產業之國際曝光。

參考資料：Pharmacology of Antisense Drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2017 Jan;57 81-105.