BioJapan 2018 精彩回顾：核酸药物进行式

近年来，核酸药物研发及推出上市一直蓬勃发展。它包括寡核苷酸药物（oligonucleotide）、基因治疗药物和 DNA 疫苗等。它们接能与 DNA 或 RNA 作用，进而活化或抑制其基因表现。此外，它们具有特異性强和操作简单的特点，有望媲美抗体，成为恶性肿瘤以及感染性疾病的重要标靶工具。

常见寡核酸药物

东京理科大学药学部和田猛（Takeshi wada）教授首先分享，目前常见的五种寡核苷酸（oligonucleotide）治疗药物，分别是反义寡核甘酸（antisense oligonucleotide, AON）、小片段干扰 RNA（small interfering RNA, siRNA）、核酸适体（apatmers）、诱饵寡核甘酸（Decoy）、CpG 寡核苷酸（CpG oligo）等（表一）。

表一、五种寡核苷酸治疗药物（本表格由基因线上重制）

反义寡核甘酸（AON）药物市场现况

和田猛教授接着表示，AON是一种借由碱基互补配对原则辨识标靶mRNA，进而调控标靶基因表现的化学合成类药物。因为 AON 主要是标靶 RNA，而非蛋白质，能有效地弥补了小分子药物及标靶于蛋白质的药物发现所面临的短板，并且能够极大的拓展临床可应用的标靶点的数量及类型。

东京理科大学药学部和田猛（Takeshi wada）教授

它有二种调控基因的机制，第一种为核糖核酸酶H（RNase H）依赖型，AON 会与 mRNA 互补配对后，招募 RNase H，后者将再将标的 mRNA 剪切，阻断它进行转译成蛋白，代表性药物为 Mipomersen 和 Tegsedi，前者为降血脂药物，后者为治疗成年患者遗传性转甲状腺素介导的类淀粉变性（hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR）引起的神经损伤的药物。

另一种调控机制是非 RNaseH 依赖型，又可细分成三型，第一型，AON 借由立体阻碍效应（steric block）调控基因的转录，达成 RNA 前体（pre-mRNA）的选择性剪接、蛋白转译的抑制等功能，代表性药物为 Fomivirsen、Exondys51、Spinraza，分别治疗爱滋病并发的巨细胞病毒性视网膜炎、杜氏肌肉萎缩症、脊髓性肌肉萎缩症；第二型，AON 直接标靶 miRNA，并且抑制它；第三型为标靶 mRNA 3’UTR，补充其 miRNA，但后二者相关药物仍在早期临床试验中。

siRNA与适体药物：Onpattro 和 Pegaptanib 各占鳌头

今年 8 月 10 日，Onpattro 成为第一个获得 FDA 核准的RNAi 药物，它用于治疗成年患者遗传性转甲状腺素介导的类淀粉变性（hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR）引起的多发性神经病变（polyneuropathy）。

Pegaptanib 是一种标靶血管内皮生长因子-165（vascular endothelial growth factor, VEGF-165）的RNA适体，能有效治疗与年龄相关的黄斑变性相关的脉络膜新生血管。

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透过糖基和碱基修饰来降低核酸药物毒性

世上没有绝对安全的药，核酸药物（如 AON）看似前景一片光明，但仍需面对其毒性问题。例如补体活化、免疫刺激、凝血时间延长、肝肾毒性增加，以及致死性的血液动力学改变等。

大阪大学药学研究所小比贺聪（Nagata Tetsuya）教授提及毒性发生的原因主要有二种，第一种为脱靶效应，当核酸药物进入细胞核，与非标靶基因结合造成配对错误，进而活化或抑制其他基因；另一种则是核酸药物在细胞质间，与其他分子（如蛋白质）相互作用。

大阪大学药学研究所小比贺聪（Nagata Tetsuya）教授

因为核酸主要由糖基和碱基组成，因此透过对部分糖基进行修饰，或对部分碱基进行修饰，或者对糖基和碱基同时进行修饰，都可望降低其核酸药物毒性。其中，糖基修饰，包含架桥型人工核酸 2’ 4’-BNA/LNA（2’, 4’-Bridged Nucleic Acid/Locked Nucleic Acid）、反义方法、外部刺激等。碱基修饰则包含 C-2 诱导体、T-6 诱导体、G-4 诱导体以及高级结构控制等。他们透过上述方法，设计出具有高活性、高选择性且最低毒性的核酸药物。

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经济部生医推动小组（BPIPO）当领头羊率台湾产学研与日本制药产业界进一步交流

除了会场内精彩的药物科研分享，展场内也有许多日本和各国生技医药产、学、研单位展出。台湾经济部生医推动小组（BPIPO）为了搭建国内新药公司与日本国际大药厂的桥梁，今年也再度筹组台湾代表团赴日参加 BioJapan 2018，并且与“日本制药工业协会”（Japan Pharmaceutical Manufacturers Association, JPMA）共同推动亚洲新药研发合作。

BPIPO 偕同生技中心率台湾新药厂商与研发单位等团队共 10 组于会中与日本制药协会 JPMA 进行洽商会议，针对可授权之技术进行媒合商谈，以促进台湾生技新药产业之国际曝光。

参考资料：Pharmacology of Antisense Drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2017 Jan;57 81-105.