肠道菌压轴盛会“看见未来-微生物体研究趋势论坛”

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近年来,由于次世代定序 (Next generation sequencing, NGS) 的技术演进以及定序成本渐趋低廉,以往所费不赀的基因体研究大为盛行。NGS 在学术以及临床应用的潜力不只体现在肿瘤基因体与孕妇非侵入式产前检测,近年备受瞩目的是基于 NGS 基础在微生物体学的研究,其中人体肠道菌相更是研究的热点。目前已知肠道菌对于人类健康影响甚钜,诸如过敏、肥胖、糖尿病、精神疾病与大肠疾病皆与肠道菌有密不可分的关系。

基于肠道菌和人类健康的密切关联,美国政府已于 2008 年斥资逾百万美元成立 Human Microbiome Project,其主要目的是了解肠道菌相的组成和变化对于人类健康的影响。为了让肠道菌的研究成果和技术能更普遍应用于大众,2015 年由学者和业界合作成立的私人研究计画:American Gut Project,其主要诉求便是将肠道菌研究大众化,成为有庞大应用潜力的大众科学 (citizen science) 计画。这项计画近来更延伸至亚洲,显示在 NGS 的快速发展下,肠道菌相研究已蔚为潮流。

由左至右为:郭育伦博士、刘文彬总监、徐振江博士、倪衍玄副院长、陈明汝教授、高承源博士、赖信志教授以及刘君豪副总经理。

由左至右为:郭育伦博士、刘文彬总监、徐振江博士、倪衍玄副院长、陈明汝教授、高承源博士、赖信志教授以及刘君豪副总经理。

为了和全球肠道菌前端研究接轨,图尔思生物科技 (Biotools Inc.) 主办台湾首场微生物体学会议:“看见未来-微生物体研究趋势论坛” (2016 Microbiome Forum) 。汇集了海内外研究肠道菌的顶尖学者,包括长庚大学赖信志教授、国卫院高承源博士、台大动科系陈明汝教授、台大医学院倪衍玄副院长、加州大学圣地牙哥分校徐振江博士等一同交流他们在肠道菌领域发表于知名期刊的研究成果。而图尔思生技的郭育伦博士以近期微生物体研究趋势说明微生物与人类健康密不可分,并探讨未来迈向临床应用的机会与挑战。北京诺禾致源高级技术总监刘文彬,以诺禾完成超过十万例微生物分析的经验探讨未来发展重点规划。会议关注重点从肠道菌的基础研究,到产业的现况与展望,期望能透过交流与合作引领台湾微生物研究与世界同步接轨。

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图尔思生技的共同创办人-刘君豪表示,有鉴于近年来关于微生物与疾病的研究如雨后春笋般出现,NGS 技术的进步将有助于肠道菌的临床研究和应用,举办本次会议的初衷为提供与会者们交流合作的机会,从而促进产学发展。

肠道菌相与肥胖

长庚大学医学生物技术暨检验学系 赖信志教授

长庚大学医学生物技术暨检验学系 赖信志教授

首先,来自长庚大学的赖信志教授指出人体肠道菌相与各种疾病关系密切,如肥胖、糖尿病、癌症、动脉硬化等。当人体中有正常的肠道菌相 (normobiosis) ,菌体会适度刺激免疫反应,活化发炎体及下游路径,因而促进免疫力、达到抗发炎的效果;然而,当肠道菌相失衡 (dysbiosis) 时,肠道粘膜细胞间不再紧密连结,俗称的“肠漏症” (leaky gut syndrome) 使细菌的 LPS 或毒素借机进入血液循环,造成各种代谢、神经及自体免疫疾病。赖教授进一步探讨肠道菌相与肥胖的关系,指出灵芝中的高分子多糖会影响小鼠的肠道菌丛生态,使肠道中两大主要菌群-Firmicutes(厚壁菌门)与Bacteroidetes(拟杆菌门)在高脂饮食小鼠中的比例降回一般饮食小鼠的水准,实验证实口服灵芝多糖的高脂饮食小鼠其体重增加幅度减少,且此多糖体可调控肠道菌相,进而达到调控发炎、保护肠道屏障完整及减轻胰岛素抗性等效果,其研究成果于 2015 年 6 月刊登于《Nature Communication》。值得一提的是,赖教授特别和大家分享他们尚未发表的最新研究成果:另一种中国著名的养生食品“冬虫夏草”,其抗肥胖的效果可能比灵芝更为有效。

国卫院免疫医学研究中心 高承源博士

国卫院免疫医学研究中心 高承源博士

国卫院高承源博士则由分子生物学的角度切入,发现 dusp6 基因剔除小鼠经喂食高脂饲料后体重仍不会增加,主因为其肠道存在特定的“减肥菌”。经由肠道菌 16S 核糖体 RNA 与肠道细胞转录体 (transcriptome) 分析发现,dusp6 剔除小鼠对于高脂饮食造成的肠道菌 dysbiosis 具抗性,且 dusp6 缺乏会诱发 PPARγ 路径与细胞紧密连结基因 (tight-junction genes) 的表现,使高脂饮食小鼠的肠道屏蔽回到正常状态。这项研究显示肠道菌相组成可受到宿主单一基因的影响,并且可透过肠道菌移植将减肥效果传给正常小鼠。未来可能透过调控 dusp6 基因改变肠道菌丛生态,进一步应用于肥胖及其他代谢疾病的治疗与预防,相关研究成果于已去年发表于《Nature Microbiology》。

肠道菌于家畜之应用

台大动物科学技术学系 陈明汝教授

台大动物科学技术学系 陈明汝教授

不同于其他讲者皆以人类为研究对象,大会特别邀请来自台大动科系的陈明汝教授分享牛、羊、猪等大型动物之肠道菌相与其健康状态和生产性能的关系。根据近期针对瘤胃菌相 (rumen microbiome) 之分析结果显示,瘤胃菌相之组成深受饮食所调控,且肠道菌相一旦建立便难以改变;此外,若直接喂食微生物、益菌生 (prebiotics) 或益生菌 (probiotics) ,家畜之表现与产能皆能显著提升。陈明汝教授目前致力于大型动物之研究,期望在未来能找到应用于治疗乳牛疾病之特定共同代谢物及微生物,取代目前药物及抗生素之治疗方式。

延伸阅读:人类疾病解码的下一块拼图:从肠道菌与肥胖谈起

肠道菌相在疾病预测与法医学的应用

台大医学院副院长 倪衍玄医师

台大医学院副院长 倪衍玄医师

台大医学院副院长倪衍玄医师指出癌症为宿主基因体 (host genome) 、环境、饮食与微生物体之间互相影响的结果,其中微生物体数目最为庞大,而身体各处的微生物群聚种类会随着宿主的环境不同而变动。身为小儿科医师,倪副院长本身即对初生儿获得肠道菌的机制与菌相发展相当感兴趣,其研究结果发现新生儿的肠道菌相可预测未来疾病的发展,如过敏与代谢性疾病。另外,倪副院长指出未来精准医疗将聚焦于微生物体与基因体间的交互作用,且必须由基因体的研究层次延伸到转录体、蛋白质体以及代谢体,以深入了解肠道菌对于人体疾病的影响。

 

加州大学圣地牙哥分校博士后研究员 徐振江博士

加州大学圣地牙哥分校博士后研究员 徐振江博士

徐振江博士目前在加州大学圣地牙哥分校担任博士后研究员,专长为人体菌相与生物资讯学,其实验室的主持人正是美国人肠道菌工程 (American Gut project) 的创始人-罗伯奈特 (Rob Knight) 教授。徐博士的演讲涵盖了三大主题,包含都市化对肠道菌的影响、龋齿过程口腔菌丛的变化及人死后身体菌相的变化。在都市化与肠道菌的关联中,徐博士的研究团队比较了来自原始亚马逊部落与都市人的肠道菌相差异,发现都市化的过程确实改变了肠道菌相,原因可能来自饮食、生活型态与环境,而这样的变化有可能是造成炎症性肠炎 (inflammatory bowel disease, IBD) 的原因。目前已找出一些跟 IBD 高度相关的菌丛,或许在不久的将来即可透过肠道菌相的侦测来预防或治疗 IBD。除了肠道菌相外,徐博士团队在口腔菌丛的研究中发现,无龋齿与龋齿的人们其口腔菌相有显著的差异,而快发生龋齿的人与龋齿患者之菌相非常接近,未来可望利用此特性来提早检测或预防龋齿。最后,徐博士指出人去世后不论尸体所处的环境为何,肠道菌相的变化皆相当稳定,因而有机会应用在法医学,取代目前较不稳定的昆虫推断法来协助鉴识尸体。

微生物体研究对个人化医疗的重要性

图尔思生物科技公司 郭育伦博士

图尔思生物科技公司 郭育伦博士

图尔思生物科技郭育伦博士指出肠道菌为近期科研界的当红炸子鸡,《Nature》、《Science》、《Cell》皆相继推出重量级微生物相关专刊,未来产业发展将聚焦于生物治疗、微生物体检测、菌群移植等。与先前讲者稍有不同的是,郭博士以生化学的角度探讨肠道菌与多种人类疾病的关系与起因,指出肠道菌会制造短链脂肪酸,包括乙酸 (acetate) 、丙酸 (propionate) 、丁酸 (butyrate) ,其为抗发炎、抗癌的健康有机分子,而高脂高糖饮食会减少肠道菌制造短链脂肪酸,使 histone 上乙酰化程度降低,进而导致附基因调控失衡,因而提高罹患大肠癌风险。最后,郭博士提出微生物对个人化医疗的重要性,已知肠道菌会影响药物的疗效及产生不良反应,未来应透过建立国人专属的肠道菌数据库,并结合政府、科研与临床共同合作,建立系统化收样、保存与分析的标准流程,微生物体学可望在未来纳入精准医疗的范畴。

北京诺禾致源高级技术总监 刘文彬

北京诺禾致源高级技术总监 刘文彬

压轴讲者为来自北京诺禾致源的刘文彬高级技术总监,全亚洲定序通量最大的公司之一,提供包括 16S 核糖体基因定序在内的服务,其大型数据分析平台目前已累积超过 10 万个核糖体基因定序检体, 涵盖环境、动物体内或人体的微生物体。而近年来,许多国家不惜砸重本推动肠道微生物的研究计画,例如欧盟于 2008 年到 2012 年间即斥资 2200 万欧元,中国及美国亦各有微生物体计画。为了因应世界潮流,除了 16S 核糖体基因定序服务外,宏基因体定序 (metagenomics sequencing) 为公司未来致力发展的方向,以帮助研究者探索更多未知的讯息。而讲者提到未来趋势为整合大数据分析的技术与平台,拥有共享且可云端储存的完整数据库,才能进一步迈向精准医疗。而诺禾致源近日发表他们将购入 10 台 PacBio 的 Sequel 系统,PacBio 定序平台将有助于发展在 de novo sequencing 与 assembly 的服务。

延伸阅读:见微知菌—利用基因体定序寻找未知微生物

微生物体研究的未来展望

此次会议,借由许多学者和专家的分享点明了微生物体研究的多种重要趋势,并在 Panel Discussion 以探讨的形式激荡出研究新方向及应用转化的可能面向,其中疾病的预防与治疗被认为是微生物领域的首要焦点,包含因抗生素引起的肠胃不适、减肥等;其次,根据微生物菌种的作用机制所研发之小分子药物将会是热门发展项目。从农业发展的角度而言,大型畜牧动物生长所遇到的疾病,可望从药物或抗生素治疗转变成以共同代谢物与微生物的方式切入,解决药物残留的问题。在医学进展上,将着重建立健康微生物体之评判标准,协助医师了解粪菌移植和益菌生治疗所需的菌种组成。基于以上目标,标准采样与分析流程的建立、代谢体相关研究计画的设立及建立无菌鼠实验平台,将是未来提升台湾在医学微生物体研究之国际竞争力的关键。

地球上的微生物体相当丰富多元,是最佳“大数据”数据库,而环境微生物群更是许多微生物专家趋之若鹜的神秘宝库,有许多未知的基因 / 基因群等著被发掘并应用于人类世界。与人类健康关系最紧密的肠道微生物群,由于其个体差异性和人为可变动性,势必成为未来精准医疗的标的,其中肠道菌相数据库的建立将会是个人化治疗的重要基石。

撰文报导 / Angela Chang

会议影片:

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