血脑障壁（blood-brain barrier，BBB）由血管内衬的细胞之间的紧密连接组成，虽然能防止毒素和有害细菌透过血液进入脑内，但同时也阻挡许治疗大脑疾病的药物进入，是脑部疾病治疗的最大难题。然而，近日刊登于《Cell》期刊的一篇研究，却带来一道新的曙光。
宾州大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）的 Amita Sehgal 博士的研究团队发现，果蝇的 BBB 有一个定时开关，可以在一天中的特定时间打开，使药物些许穿透它。此外，晚上给予果蝇治疗癫痫的药物比白天给予更有效。
为了研究 BBB 的渗透性，该研究团队于每天相隔四小时的时间点，将萤光染料注射至果蝇内。结果发现，傍晚进入果蝇的大脑染料量比其他时间多。研究团队进一步发现，当果蝇缺乏调控生理时钟（circadian clock，又称昼夜节律）的 CYCLE（CYC）基因时，其大脑一整天的染料量没有显著差异。以上结果显示，BBB 的渗透性取决于生理时钟。
果蝇的 BBB 由束膜下神经胶质（subperineural glia）细胞和束膜神经胶质（perineural glia）细胞组成。该研究团队进一步发现，BBB 夜间渗透性的增加是由于异物借由转运蛋白（transporter）排出束膜下神经胶质细胞（主动外排）的总量减少。他们还发现，傍晚外排总量的减少与连接束膜下神经胶质细胞和束膜神经胶质的间隙连接（gap junctions）的增加一致。调控外排转运蛋白功能的镁离子从束膜下神经胶质细胞通过这些间隙连接扩散到束膜神经胶质中，导致较少的转运蛋白活性以及晚上在大脑障壁内侧能保留较多的药物。Sehgal 博士指出，该二种细胞类型之间存在间隙连接沟通，说明了一个细胞会赋予另一细胞节律的节奏性。
该研究团队接续于不同时间点，诱发果蝇发生癫痫，并给予癫痫药物。结果发现，在晚上给予癫痫果蝇抗癫痫药物，比在其他时间，其恢复更快速。而在缺乏调控生理时钟基因的癫痫果蝇中，不管在任何时间，药物的治疗速度都一样快。
该研究团队目前正在探索这种机制是否发生在哺乳动物身上。Sehgal 博士提到，他们已经完成了人体细胞培养模型的研究，并发现人类也有相似的结果。他们也正在研究鼠的 BBB，以确定那里有调控节奏的转运蛋白，因为了解哪些转运蛋白正在规律变化，可能会帮助人类找出标靶患者中枢神经系统的药物的最佳时间。
延伸阅读：2017 诺贝尔生理医学奖：掌管昼夜律动的生理时钟文 / Parker Yang
参考资料：
1. Amita Sehgal, et al. Cell. Published: March 8, 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.02.017
2. https://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/52028/title/Fly-s-Blood-Brain-Barrier-Has-Circadian-Rhythms/
3. https://phys.org/news/2018-03-newfound-clock-blood-brain-barrier.html
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