血液細胞基因體變化使白血病診斷大邁進！

近日，科學家們發現人類一群血液細胞的基因體變化，可望早期預測人類罹患急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML），使得這些血液細胞有望成為白血病診斷的新標記。

由英國 Wellcome Sanger 研究所、歐洲生物資訊學研究所（European Bioinformatics）、美國多倫多大學和以色列 Weizmann 研究所組成的國際研究團隊使用深度定序（deep sequencing）技術發現，AML 患者在突然發病之前，其血液細胞中存在基因體變化。

該研究團隊指出，在進展成 AML之前，患者的白血病前期（pre-leukemic）造血幹細胞和前驅細胞（hematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs）會先進行複製擴增（clonal expansion），而在 HSPCs 中堆積體突變（somatic mutations）。然而，類似的突變也發生在年齡相關的複製性造血（age-related clonal hematopoiesis, ARCH）中，隨著年紀增長，而在健康個體的 HSPC 內堆積。

他們接著收集 95 名 AML 發病前 6.3 年的血細胞和 414 名健康個體的血細胞（對照組）進行深度定序分析，尤其是 AML 相關基因。然後，他們發現 73.4％的 AML 患者發生 ARCH，而 36.7％的對照組發生 ARCH；同時，ARCH 相關突變的中位數會隨著年齡增加而增加，並且在 AML 患者中更高。他們接著發現，在 AML 患者和對照組中，DNA 甲基轉移酶基因 DNMT3A 和表觀遺傳基因 TET2 為最常見的突變基因，但它們呈現較少的 AML 惡性轉化風險。然而，他們也發現患者的 TP53 和 U2AF1 若發生突變，隨後罹患 AML 的風險相當地高。最重要的是，該研究團隊確定 ARCH 和進展成 AML 的“突變狀況”是非常不同的。

該研究作者 Liran Shlush醫學博士更進一步表示，最具預測性的突變是 U2AF1（2個密碼子）、SRSF2（1個密碼子）、IDH1（1個密碼子）、IDH2（2個密碼子），因為突變的IDH1/2抑制會抑制 TET2，而 U2AF1 和 SRSF2 則為剪接體（spliceosome）的重要調控因子。

此外，該研究團隊發現另一件有趣的結果，較高的血細胞分佈寬度（blood cell distribution width, RDW）與進展為 AML 的風險之間存在顯著關連性（p = 0.0016）
，因為 RDW 通常在評估貧血時使用。該團隊然後使用機器學習來創建 AML 預測工具，他們確定能夠在診斷前 6 到 12 個月預測 AML ，且其整體特異性為 98.2%。

Shlush醫學博士最後總結表示，雖然該研究結果可望有助於早期診斷，但他們不會把此方法視為液態生物檢體（liquid biopsy），因為液態生物檢體是從血漿中收集 DNA，而他們是從血細胞中觀察 DNA。此外，雖然態生物檢體篩檢在更晚期階段診斷癌症的準確性較高，但與他們的研究有所不同，因為他們能是發病前 6-7 年的早期檢測方式。

延伸閱讀：次世代定序（NGS）能否成為白血病復發診斷工具？

文/Parker Yang

參考資料：
1. Nature. 2018. doi: 10.1038/s41586-018-0317-6
2. https://www.cancertherapyadvisor.com/hematologic-cancers/researchers-pinpoint-factors-associated-development-acute-myeloid-leukemia/article/779188/
3. https://medicalxpress.com/news/2018-07-roots-leukemia-reveal-possibility-people.html