血液细胞基因体变化使白血病诊断大迈进！

近日，科学家们发现人类一群血液细胞的基因体变化，可望早期预测人类罹患急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML），使得这些血液细胞有望成为白血病诊断的新标记。

由英国 Wellcome Sanger 研究所、欧洲生物资讯学研究所（European Bioinformatics）、美国多伦多大学和以色列 Weizmann 研究所组成的国际研究团队使用深度定序（deep sequencing）技术发现，AML 患者在突然发病之前，其血液细胞中存在基因体变化。

该研究团队指出，在进展成 AML之前，患者的白血病前期（pre-leukemic）造血干细胞和前驱细胞（hematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs）会先进行复制扩增（clonal expansion），而在 HSPCs 中堆积体突变（somatic mutations）。然而，类似的突变也发生在年龄相关的复制性造血（age-related clonal hematopoiesis, ARCH）中，随着年纪增长，而在健康个体的 HSPC 内堆积。

他们接着收集 95 名 AML 发病前 6.3 年的血细胞和 414 名健康个体的血细胞（对照组）进行深度定序分析，尤其是 AML 相关基因。然后，他们发现 73.4％的 AML 患者发生 ARCH，而 36.7％的对照组发生 ARCH；同时，ARCH 相关突变的中位数会随着年龄增加而增加，并且在 AML 患者中更高。他们接着发现，在 AML 患者和对照组中，DNA 甲基转移酶基因 DNMT3A 和表观遗传基因 TET2 为最常见的突变基因，但它们呈现较少的 AML 恶性转化风险。然而，他们也发现患者的 TP53 和 U2AF1 若发生突变，随后罹患 AML 的风险相当地高。最重要的是，该研究团队确定 ARCH 和进展成 AML 的“突变状况”是非常不同的。

该研究作者 Liran Shlush医学博士更进一步表示，最具预测性的突变是 U2AF1（2个密码子）、SRSF2（1个密码子）、IDH1（1个密码子）、IDH2（2个密码子），因为突变的IDH1/2抑制会抑制 TET2，而 U2AF1 和 SRSF2 则为剪接体（spliceosome）的重要调控因子。

此外，该研究团队发现另一件有趣的结果，较高的血细胞分布宽度（blood cell distribution width, RDW）与进展为 AML 的风险之间存在显著关连性（p = 0.0016）
，因为 RDW 通常在评估贫血时使用。该团队然后使用机器学习来创建 AML 预测工具，他们确定能够在诊断前 6 到 12 个月预测 AML ，且其整体特异性为 98.2%。

Shlush医学博士最后总结表示，虽然该研究结果可望有助于早期诊断，但他们不会把此方法视为液态生物检体（liquid biopsy），因为液态生物检体是从血浆中收集 DNA，而他们是从血细胞中观察 DNA。此外，虽然态生物检体筛检在更晚期阶段诊断癌症的准确性较高，但与他们的研究有所不同，因为他们能是发病前 6-7 年的早期检测方式。

延伸阅读：次世代定序（NGS）能否成为白血病复发诊断工具？

文/Parker Yang

参考资料：
1. Nature. 2018. doi: 10.1038/s41586-018-0317-6
2. https://www.cancertherapyadvisor.com/hematologic-cancers/researchers-pinpoint-factors-associated-development-acute-myeloid-leukemia/article/779188/
3. https://medicalxpress.com/news/2018-07-roots-leukemia-reveal-possibility-people.html