FDA 加速审查成果！Bluebird 旗下 Skysona 成为遗传性疾病 CALD 首支基因治疗药

近期美国 FDA 宣布，批准儿童罕见疾病脑肾上腺脑白质失养症（cerebral adrenoleukodystrophy, CALD）的第一款基因治疗药物，获准药物为 bluebird bio 公司研发的 Skysona（eli-cel），用以减缓 4-17 岁青少年患有 CALD 的神经发育缺陷问题。

Skysona 是在 FDA 加速审查通道下的审查结果，去年 5 月欧盟监管单位 EMA 也刚授予上市许可。该药是一次性输液的基因治疗，单剂定价 300 万美金，登上了以天价上市的昂贵药物榜单中。

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在 Skysona 出现之前？CALD 的未满足医疗需求

CALD 是一种罕见的神经退化性疾病，是罕病肾上腺脑白质失养症（adrenoleukodystrophy, ALD）最常见的一种疾病形式，每 21,000 名新生儿男性中约有 1 名 CALD 病例。疾病成因是由于 ABCD1 基因异常，导致 ALDP 蛋白（adrenoleukodystrophy protein）缺乏所致。

正常情况下，ALDP 负责分解体内的超长链脂肪酸 (very long chain fatty acids, VLCFA) ，CALD 病人因缺乏 ALDP 蛋白，VLCFA 不当积聚在脑中便引发神经发炎、神经元外部的髓磷脂（myelin）受破坏，最终造成神经功能衰退的临床表现。而在 Skysona 正式获准以前，唯一的治疗选项仅有透过同种异体造血干细胞移植，但只有不到 30% 病人成功接受移植。据统计近一半未接受治疗的病人在症状出现 5 年内会死亡。

Skysona 透过取自病人的未成熟骨髓细胞，再以慢病毒（lentivirus）修饰为带有正常功能的 ABCD1 基因的骨髓细胞。借由一次性输注回输病人体内，分化形成的脑细胞便能产生得以分解超长链脂肪酸的 ALDP 蛋白，以减缓神经衰退与认知缺陷症状。

曾因安全性疑虑暂停的试验进展

FDA 的核准是基于 Skysona 的第 2/3 期试验 ALD-102（n=32）与 3 期试验 ALD-104（n=35）。两项开放标签、单臂试验招募的 CALD 病人都有以下临床特征，包含体内超长链脂肪酸 (VLCFA) 浓度数值高、神经功能评分（neurologic function score,NFS） ≤ 1。

在主要试验 ALD-102 中，32 名接受治疗的患者中有 29 名在两年内没有死亡或出现严重不良事件反应，追踪 24 个月结果 90% 受试者仍存活，达到主要疗效指标。进一步的追踪观察也证实临床效益可维持 5 年。

不过先前 Skysona 也引发了安全疑虑，去年 8 月相关试验曾传出病人治疗 1 年后，罹患骨髓造血病变：骨髓增生不良症候群（myelodysplastic syndromes），这种症状可能演变为白血病，此案例使得 FDA 中止该试验进行。随着调查结果出炉，此次核准也伴随 FDA 宣布取消临床试验中止的决定，bluebird 得以继续进行 Skysona 的长期追踪试验。

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参考资料：
1. https://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-receives-fda-accelerated-approval-skysonar-gene
2. https://www.ema.europa.eu/en/news/first-gene-therapy-treat-children-rare-inherited-neurological-disease