膠質母細胞瘤（glioblastoma）是一種常見的腦癌，病人治療過程通常會先進行腦部掃描，接著醫師評估是要接受手術、放療和化療或組合治療。雖然大多數腫瘤在治療初期後會縮小，但許多病人都會發生腫瘤轉移復發，且對化療或放療產生抗性。治療方法有限造成預後效果不佳等因素，造成病人確診後平均只能存活 15 個月。
美國南加州大學 Keck School 醫學研究所一項新發現，指出生理時鐘蛋白（circadian clock protein）與膠質母細胞瘤幹細胞（glioblastoma stem cell）的生長有關，因此透過活化相關蛋白如 cryptochrome 異構物（isoform）CRY2 活性有治療膠質母細胞瘤生長的效果，該團隊已針對該實驗性小分子藥物 SHP656 進行第 1 期臨床試驗。
ESMO 2022 新藥研發值得關注進展！（基因線上國際版）生理時鐘蛋白與膠質母細胞瘤的關係
生理時鐘蛋白 cryptochrome 為調控生物生理時鐘的重要蛋白，在哺乳動物中常見型式為 CRY1 、CRY2 兩種異構體，負責生成 CRY1 、CRY2 的基因突變會導致人類生理時鐘混亂。除了參與調控生理時間節律機制，生理時鐘蛋白的運作異常也會造成一些疾病，例如小鼠試驗中發現生成 CRY1 、CRY2 的基因突變會導致葡萄糖耐受不良（glucose intolerance）、 肝臟中生成 CRY1 的基因過度表達則會使血糖濃度降低。
Keck School 團隊進一步發現，CRY 蛋白運作會受到癌症幹細胞影響，膠質母細胞瘤細胞藉由干擾 CRY 蛋白使腫瘤得以快速增長，並能抵禦化療與放療的作用。
標靶 CRY2 助抑制膠質母細胞瘤幹細胞增生
為了找到能與 CRY 蛋白結合的小分子藥物，研究團隊先透過大數據分析能與哺乳類 CRY 蛋白結合的候選藥物。結果確認得出稱為 SHP656 的小分子，SHP656 是 KL001 蛋白的口服衍生物，KL001 是一種已知能調節 CRY1、CRY2 兩異構物的蛋白。
接著將從病人體內分離出膠質母細胞瘤幹細胞以 SHP656 藥物處理，顯示 SHP656 透過選擇性地與 CRY2 蛋白結合，蛋白活化後有效抑制癌症幹細胞增長，但不會傷害人體的正常幹細胞。研究團隊強調，這項結果指出 CRY 蛋白異構物在此治療途徑扮演的重要角色，未來他們會持續推進使研究進入 2 期試驗，也期望延伸探討選擇性結合 CRY1 蛋白對於膠質母細胞瘤生長、或者與其他類型癌症的關係。
延伸閱讀：不依賴造血幹細胞，Nature 新研究揭開胚胎血細胞來源參考資料：
1. https://www.scienceboard.net/index.aspx?sec=ser&sub=def&pag=dis&ItemID=4773
2. PNAS, 2022; https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2203936119
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