生理时钟蛋白与脑癌有关?活化 CRY2 蛋白能抑制胶质母细胞瘤增生

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胶质母细胞瘤(glioblastoma)是一种常见的脑癌,病人治疗过程通常会先进行脑部扫描,接着医师评估是要接受手术、放疗和化疗或组合治疗。虽然大多数肿瘤在治疗初期后会缩小,但许多病人都会发生肿瘤转移复发,且对化疗或放疗产生抗性。治疗方法有限造成预后效果不佳等因素,造成病人确诊后平均只能存活 15 个月。

美国南加州大学 Keck School 医学研究所一项新发现,指出生理时钟蛋白(circadian clock protein)与胶质母细胞瘤干细胞(glioblastoma stem cell)的生长有关,因此透过活化相关蛋白如 cryptochrome 异构物(isoform)CRY2 活性有治疗胶质母细胞瘤生长的效果,该团队已针对该实验性小分子药物 SHP656 进行第 1 期临床试验。

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生理时钟蛋白与胶质母细胞瘤的关系

生理时钟蛋白 cryptochrome 为调控生物生理时钟的重要蛋白,在哺乳动物中常见型式为 CRY1 、CRY2 两种异构体,负责生成 CRY1 、CRY2 的基因突变会导致人类生理时钟混乱。除了参与调控生理时间节律机制,生理时钟蛋白的运作异常也会造成一些疾病,例如小鼠试验中发现生成 CRY1 、CRY2 的基因突变会导致葡萄糖耐受不良(glucose intolerance)、 肝脏中生成 CRY1 的基因过度表达则会使血糖浓度降低。

Keck School 团队进一步发现,CRY 蛋白运作会受到癌症干细胞影响,胶质母细胞瘤细胞借由干扰 CRY 蛋白使肿瘤得以快速增长,并能抵御化疗与放疗的作用。

标靶 CRY2 助抑制胶质母细胞瘤干细胞增生

为了找到能与 CRY 蛋白结合的小分子药物,研究团队先透过大数据分析能与哺乳类 CRY 蛋白结合的候选药物。结果确认得出​​称为 SHP656 的小分子,SHP656 是 KL001 蛋白的口服衍生物,KL001 是一种已知能调节 CRY1、CRY2 两异构物的蛋白。

接着将从病人体内分离出胶质母细胞瘤干细胞以 SHP656 药物处理,显示 SHP656 透过选择性地与 CRY2 蛋白结合,蛋白活化后有效抑制癌症干细胞增长,但不会伤害人体的正常干细胞。研究团队强调,这项结果指出 CRY 蛋白异构物在此治疗途径扮演的重要角色,未来他们会持续推进使研究进入 2 期试验,也期望延伸探讨选择性结合 CRY1 蛋白对于胶质母细胞瘤生长、或者与其他类型癌症的关系。

延伸阅读:不依赖造血干细胞,Nature 新研究揭开胚胎血细胞来源

参考资料:
1. https://www.scienceboard.net/index.aspx?sec=ser&sub=def&pag=dis&ItemID=4773
2. PNAS, 2022; https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2203936119

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