胶质母细胞瘤（glioblastoma）是一种常见的脑癌，病人治疗过程通常会先进行脑部扫描，接着医师评估是要接受手术、放疗和化疗或组合治疗。虽然大多数肿瘤在治疗初期后会缩小，但许多病人都会发生肿瘤转移复发，且对化疗或放疗产生抗性。治疗方法有限造成预后效果不佳等因素，造成病人确诊后平均只能存活 15 个月。
美国南加州大学 Keck School 医学研究所一项新发现，指出生理时钟蛋白（circadian clock protein）与胶质母细胞瘤干细胞（glioblastoma stem cell）的生长有关，因此透过活化相关蛋白如 cryptochrome 异构物（isoform）CRY2 活性有治疗胶质母细胞瘤生长的效果，该团队已针对该实验性小分子药物 SHP656 进行第 1 期临床试验。
ESMO 2022 新药研发值得关注进展！（基因线上国际版）生理时钟蛋白与胶质母细胞瘤的关系
生理时钟蛋白 cryptochrome 为调控生物生理时钟的重要蛋白，在哺乳动物中常见型式为 CRY1 、CRY2 两种异构体，负责生成 CRY1 、CRY2 的基因突变会导致人类生理时钟混乱。除了参与调控生理时间节律机制，生理时钟蛋白的运作异常也会造成一些疾病，例如小鼠试验中发现生成 CRY1 、CRY2 的基因突变会导致葡萄糖耐受不良（glucose intolerance）、 肝脏中生成 CRY1 的基因过度表达则会使血糖浓度降低。
Keck School 团队进一步发现，CRY 蛋白运作会受到癌症干细胞影响，胶质母细胞瘤细胞借由干扰 CRY 蛋白使肿瘤得以快速增长，并能抵御化疗与放疗的作用。
标靶 CRY2 助抑制胶质母细胞瘤干细胞增生
为了找到能与 CRY 蛋白结合的小分子药物，研究团队先透过大数据分析能与哺乳类 CRY 蛋白结合的候选药物。结果确认得出称为 SHP656 的小分子，SHP656 是 KL001 蛋白的口服衍生物，KL001 是一种已知能调节 CRY1、CRY2 两异构物的蛋白。
接着将从病人体内分离出胶质母细胞瘤干细胞以 SHP656 药物处理，显示 SHP656 透过选择性地与 CRY2 蛋白结合，蛋白活化后有效抑制癌症干细胞增长，但不会伤害人体的正常干细胞。研究团队强调，这项结果指出 CRY 蛋白异构物在此治疗途径扮演的重要角色，未来他们会持续推进使研究进入 2 期试验，也期望延伸探讨选择性结合 CRY1 蛋白对于胶质母细胞瘤生长、或者与其他类型癌症的关系。
延伸阅读：不依赖造血干细胞，Nature 新研究揭开胚胎血细胞来源参考资料：
1. https://www.scienceboard.net/index.aspx?sec=ser&sub=def&pag=dis&ItemID=4773
2. PNAS, 2022; https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2203936119
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