乳癌是全球重要癌症之一。尤其在台灣，乳癌高居 10 大癌症之首！光 104 年間，就有超過 12000 人被初次診斷為乳癌！如何更有效、更早期地檢測乳癌，是全球科學家共同努力的方向。過去數十年來，研究者已確立 DNA 修復機轉在維持基因完整性及檢測致癌基因方面非常重要。而 BRCA1 及 BRCA2 基因更在乳癌及卵巢癌中扮演關鍵角色，甚至被用於診斷工具之一。
BRCA 突變基因，威脅安潔莉娜裘莉雙乳的幕後黑手
你也許還記得，好萊塢知名女星安潔莉娜裘莉於 2013 年時，為預防乳癌而進行雙側乳房切除手術，其幕後原因就是因為她帶有 BRCA 突變基因！BRCA 基因包括 BRCA1 及 BRCA2，分別位於人類第 17 對及第 13 對染色體上。本來這 2 個基因均屬抑癌基因（tumor suppressor gene），能透過同源重組（homologous recombination）來修補受損的 DNA、協助維持基因穩定，同時有助於抑制腫瘤發生。但反過來說，假若 BRCA 基因產生缺陷或變異，罹患乳癌風險就會顯著增加。儘管在全部乳癌患者中，有 BRCA 突變基因者僅佔 8%；但另一方面，具有 BRCA1 或 BRCA2 突變基因的婦女，卻有高達 72% 及 69% 罹患乳癌。也因此，當安潔莉娜裘莉得知自己帶有 BRCA 突變基因後，便毅然決定切除雙乳，斷絕未來可能發生的隱患。
多數實驗室採用次世代定序法檢測 BRCA 基因
基因檢測是相當前端的醫療技術，BRCA 基因雖與乳癌等癌症高度相關，但尚未納入例行性檢查。一由美國俄亥俄州立大學綜合癌症研究中心-亞瑟G 詹姆士癌症醫院及理查 J 索洛夫研究所（OSUCCC-James）領導的多機構團隊，於 Nature Partner Journal genomic medicine 上發表一篇研究，調查全球 86 個實驗室的 BRCA 基因檢測方式，結果發現各實驗室間的差異頗大。
「BRCA1 及 BRCA2 的基因檢測開始於 20 多年前。隨著其檢測專利權被推翻後，實驗室不再受到限制，開始提供商業性基因檢測」研究中提到：「BRCA 專利權的法律變化與大量平行定序（massively parallel sequencing）技術被廣泛應用的時間點幾乎相同，我們並不清楚這是否會影響乳癌及卵巢癌的檢測。因此，我們想進一步確認當前各實驗室關於 BRCA1 及 BRCA2 的基因檢測方式。」
結果發現，在接受調查的實驗室中，絕大多數（93%）的實驗室使用次世代定序檢測技術（next-generation sequencing, NGS），能在單一次的檢測中獲得大量且快速的定序結果；只有 6 間實驗室使用桑格定序法（Sanger sequencing）— 此為次世代定序檢測技術發明前就存在的傳統檢測方式。整體而言，各實驗室在 BRCA 分析方式上仍存有相當大的差異，包括變異確認的程度、是否對非編碼 DNA 區域進行定序、以及大片段基因重組（large genomic rearrangement）的檢測技術（可能的技術包括 MLPA、aCGH、quantitative PCR 及 PacBio system 等）。
制定 BRCA 檢測指引有助提升檢測品質
研究第一作者 Amanda Toland 助理教授指出：「我們進行了一包含 65 個問題的線上調查，囊括四大面向：實驗室特色、詳細的檢測方式、變異分類以及客戶支持訊息。總共有 8 間美國實驗室及 78 間非美國實驗室完成該線上調查，其中 80 間使用能大量平行定序的次世代定序技術來進行檢測。各實驗室差異較大的部分有：(1) 大片段基因重組的檢測技術、(2) 最小讀取深度標準、(3) 非編碼區的定序、(4) 變異分類的方式及標準、(5) 每年檢測次數、(6) 累積至公共資料庫的變異。」Amanda Toland 強調：「這些差異很重要，因為這代表接受基因檢測患者得到的結果準確性可能有所不同。也就是說，某些癌症易感基因（susceptibility genes）的變異可能會因檢測方式不同而被遺漏，進而影響癌症風險的評估。也因此，應建立 BRCA 基因檢測的全球性最佳實踐指引（best-practice guideline），確保無論患者在哪裡進行檢測，都能獲得相同的檢測結果。」
BRCA 上仍有許多不明確的變異點，基因檢測結果需謹慎判讀
理論上，抑癌基因若發生突變，就會增加罹癌風險。但 BRCA 為相當巨大的蛋白質，若發生突變的位置恰好未影響其抑癌功能，就有可能不影響罹癌風險，此種突變稱為良性基因變異（benign polymorphism）。值得留意的是，目前 BRCA 基因突變位置與罹癌風險間的關連尚未完全明瞭，BRCA 基因上仍存有許多不明確的變異（variants of uncertain significance）。各國研究者均積極研究以使其更佳完善。對患者而言，BRCA 基因檢測結果可能造成巨大影響（如是否進行預防性手術），在未建立 BRCA 檢測指引共識之前，對於 BRCA 基因檢測結果更應謹慎判讀，才能讓基因檢測發揮最大效益。
延伸閱讀：消費者基因檢測大邁進 ! FDA 核准 23andMe 的 BRCA 基因檢測文 / Eco
References:
1. 中華民國 104 年癌症登記報告。
2. National cancer institute. BRCA mutations: cancer risk and genetic testing.
3. Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2654-63.
4. https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/brca12-testing-protocols-vary-extensively-worldwide/81255503.
5. Chao A, et al. Oncotarget. 2016;7:85529-41.
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