BTK 抑制剂新机转药物！礼来 Jaypirca 获 FDA 核准用于淋巴瘤治疗

1 月 27 日，美国食品药物管理局（FDA）宣布批准礼来（Eli lilly）药厂旗下 Jaypirca (pirtobrutinib) 用于复发或难治型被套细胞淋巴瘤（relapsed or refractory mantle cell lymphoma, MCL）成年病人，核准条件为至少经过两线全身治疗（需包含一种 BTK 抑制剂）。Jaypirca 是第一个、也是唯一一项非共价（non-covalent）BTK 抑制剂机转的药物。

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被套细胞淋巴瘤的 BTKi 治疗趋势

被套细胞淋巴瘤（MCL）为一种侵袭性极高的淋巴性白血病，多数病人接受一线治疗后往往会再复发，且传统治疗不论化疗、放射治疗的治疗成效有限。随着新型药物机转发展，近年各家药厂积极转往开发 BTK 抑制剂用于 MCL 与淋巴性白血病相关疾病。

BTK（Bruton Tyrosine Kinase）是 B 细胞抗原受体与细胞激素受体 (cytokine receptor) 作用路径中的讯息传导分子，其扮演活化恶性 B 细胞的重要分子。因此 BTK 抑制剂借由与 BTK 活性部位形成键结，达到抑制 B 细胞成熟与增殖的抗癌效果。不过过去 BTK 抑制剂都属于共价型（covalent）药物，经常面临到因结合位点突变导致的抗药性困境，Jaypirca 非共价 BTK 抑制剂则可以克服此一难题。

Jaypirca 获得 FDA 加速核准

FDA 在加速审查通道下批准 Jaypirca 上市，是基于第 1/2 期 BRUIN 其中针对 MCL 的次族群试验结果。120 名 MCL 受试者每天接受一次 Jaypirca 200 mg 治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性停止。所有受试者皆接受过一种或多种以上共价 BTK 抑制剂治疗；试验排除 60 天内发生中枢神经系统淋巴瘤（central nervous system lymphoma）者，或者接受异体造血干细胞或者 CAR-T 细胞治疗者。

试验结果客观反应率（objective response rate, ORR）为 50%（n=60），完全反应率（complete response, CR）13%（n=15）。中位数反应持续时间（duration of response, DOR）8.3 个月。

*a. 41% 受试者反应率以 PET-CT 扫描评估，其余采用 CT 扫描。*
*b. 所有患者使用 CT 扫描的 ORR 为 48%（95%），CR 为 13%。*
*c. 采 Kaplan-Meier 存活分析统计。中位数追踪时间为 7.3 个月。*
*d. 60 名观察对象中 36 名在数据截止前没有疾病进展或死亡。*
资料来源：Eli Lilly

根据礼来表示，Jaypirca 将在未来数周内即于美国上市，给药剂量 200 mg 为期 30 天、定价 21,000 美元。

与其他已核准的共价 BTKi 药物竞争

2013 年，FDA 核准第一款 BTK 抑制剂 Imbruvica（ibrutinib）用于复发或难治型被套细胞淋巴瘤，为娇生旗下杨森药厂（Janssen）与艾伯维（AbbVie）共同研发。此后陆续获准的还有 AZ 收购 Acerta 公司取得的 Calquence（acalabrutinib）、以及百济神州（BeiGene）的 Brukinsa（zanubrutinib）。以上三种已核准药物都属于共价型 BTK 抑制剂。

延伸阅读：NASH 药物开发新标的，两大药厂 Janssen 及 GSK 相继投入 RNAi 药物开发

参考资料：
1. https://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda-approves-jaypirca-pirtobrutinib-the-first-and-only-non-covalent-reversible-btk-inhibitor-for-adult-patients-with-relapsed-or-refractory-mantle-cell-lymphoma-after-at-least-two-lines-of-systemic-therapy-including-a-301732669.html
2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2114110#:~:text=Overall%2C%20the%20development%20of%20noncovalent,this%20new%20class%20of%20agents.