癌症之所以难医治,是因癌细胞能逃避免疫系统的监视,而早在 2009年,美国史丹佛大学干细胞生物学与再生医学研究所(Stanford University’s Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine)主任 Irving Weissman 医学博士的研究团队指出,癌细胞会透过 CD47 向先天免疫系统(innate immune system)传递“不要吃我”的讯息,而且几乎所有癌细胞的 CD47 蛋白都过度表现。此外,他们还证实了 CD47 与巨噬细胞(macrophages)表面上的讯息调节蛋白α (signal regulatory protein α,简称 SIRPα)相结合,抑制它们杀死癌细胞的能力。
近日,该研究团队发现第二个“不要吃我”讯息传递路径,主要是癌细胞表面上第一型主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,简称 MHC)部分组成分子 β2-微球蛋白(β2-microglobulin,简称 β2M),会与巨噬细胞表面的白血球免疫球蛋白样受体B1 (leukocyte immunoglobulin-like receptor B1,简称LILRB1)相互结合,进而使癌细胞逃避巨噬细胞的追击。他们也更进一步发现,在人类肿瘤中,MHC-1 表现的高低,会影响抗 CD47 抗体的疗效,当 MHC-1 表现高时,癌细胞对于抗 CD47 抗体的抗药性就越高。本研究刊登于《自然免疫》期刊。
该研究团队指出,在活体内(in vivo)及活体外(in vitro)试验中,阻断第一型 MHC 或 LILRB1,都能提升巨噬细胞的吞噬肿瘤细胞的作用。因此,第一型 MHC – LILRB1 讯息传递路径在先天免疫系统的调控中,扮演相当重要的角色,更是免疫治疗颇具潜力的标靶。
第一型 MHC 也是适应性免疫系统(adaptive immunity system)的重要调节因子,MHC 能把外来抗原从细胞内带到细胞膜上,让 T 细胞来辨认抗原,开启后续的免疫反应。然而,如何取得适应性免疫和先天性免疫之间的平衡,对于癌症免疫治疗是相当重要的。举例来说:某些癌细胞能透过降低本身细胞膜上的 MHC-1 表现,来逃避 T 细胞的击杀,因此 CD47 阳性肿瘤的患者可能不适合采用这种激活 T 细胞来对抗癌症的免疫疗法。然而,该研究团队相信,抗 CD47 抗体治疗这些肿瘤细胞,会有较佳的疗效。反之,若细胞膜表面具高 MHC-1 表现的癌细胞,接受此疗法的效果可能较差。
综合以上所述,第一型 MHC – LILRB1 讯息传递路径,不但帮助人们明白癌细胞如何逃离巨噬细胞的吞噬,也提供研究人员未来可进行的研究方向,更是临床免疫治疗最具潜力的标靶。
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参考资料:
1. https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/discovery-of-second-dont-eat-me-signal-may-lead-to-tighter-cancer-immunotherapy/81255213
2. Amira A. Barkal, et al. Nature Immunology; 2017, 27 November: https://www.nature.com/articles/s41590-017-0004-z
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