尽管癌症治疗上已有许多新疗法出现，化疗目前仍是对抗多数癌症的主要疗法，这也是为什么了解肿瘤细胞如何产生耐药性是癌症研究的关键之一。
在《Science Advances》针对神经母细胞瘤（neuroblastoma）的新研究中，澳洲加文医学研究所（Garvan Institute of Medical Research）团队发现细胞在死亡过程中存在着“噪音”，这种噪音使肿瘤细胞对化疗反应存在先天的随机性，成为抵抗治疗中的一大武器，也是癌细胞在化疗后产生耐药性的关键因素。
在肿瘤细胞锁下耐药状态前出手
为了克服多种肿瘤可能产生的耐药性，除了已知与化疗耐药性有关的表观遗传（epigenetics）机制，近年许多研究更关注在非遗传机制在耐药性中发挥的作用。在最新研究中，加文团队便尝试透过对神经母细胞瘤肿瘤细胞的观察来找出耐药性产生的关键。神经母细胞瘤是一种侵袭性儿童肿瘤，对于化疗具有高耐药率，大约 15% 患者对化疗没有反应，另有 40-50% 患者会在初始反应后复发。
在使用数学模型模拟神经母细胞瘤死亡过程中的噪音信号后，研究人员将其应用于患者细胞样本，透过尖端成像技术在肿瘤细胞中寻找对治疗无反应的单个细胞并成功分离，最终从中发现了一种抗性标记，一组参与细胞凋亡（apoptosis）过程的蛋白质。
研究团队认为，考量到神经母细胞瘤细胞一旦达到抵抗化疗的状态就无法再次恢复，这代表在肿瘤细胞锁下状态前还是存在一小段时间窗口可以对其进行治疗。另一方面，这项研究结果显示遗传学并不能解释一切，其他调控层面和肿瘤发展机制上也存在可以支援药物反应的靶点，必须将其纳入考量。
靶向肿瘤内“噪音”的药物具应用潜力
癌症临床试验的传统多是为已用尽所有治疗选择的患者提供新治疗尝试，但考量到这项研究结果所发现的内容，加文网络生物学实验室负责人 David Croucher 认为，如果将化疗与靶向肿瘤内这种噪音的药物相结合，作为诊断后、肿瘤进入耐药状态前的第一线治疗，将有望能取得最佳治疗效果。
团队目前已锁定一些具有与化疗结合使用潜力的已核准药物，能稳定参与细胞死亡的基因表达，或改变肿瘤细胞进入耐药状态的先天阈值来尝试应对耐药性的产生，研究人员计画下一步将开始推进至临床试验。
参考资料：
1. SCIENCE ADVANCES, 2023, https://doi.org/10.1126/sciadv.abp8314
2.https://www.garvan.org.au/news-events/news/tumour-cells2019-response-to-chemotherapy-is-driven-by-randomness
