肿瘤内部和人体肠道的微生物如何影响免疫疗法?

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癌症免疫疗法虽然已有很大的进展,但并不是所有病人都因此获益,甚至因为其毒性付出代价。若要将免疫疗法推进到下一层次,必须找出合适的患者、合并其他药物及其使用次序都是十分重要的。研究指出,肿瘤基因、表观遗传、微生物体、菌相等多项因素,会影响免疫疗法的反应及疗效。在 2020 亚洲生技大会(BIO Asia-Taiwan)亚洲生技论坛的 Session 13 “New Frontiers in Therapeutics”专题中,MD Anderson 癌症中心 Jennifer Wargo 教授分享“免疫疗法与微生物体”。

肿瘤内部微生物与免疫疗法

Wargo 教授提到,微生物体与人体的 DNA 和细胞组成之间会互相影响,已知有 16% 的人类癌症与微生物体相关。她在十年前发现胰脏癌患者的肿瘤内有可以将化疗药物分解的细菌,透过小鼠模型发现当化疗搭配抑制肿瘤微生物的药物时,治疗效果更好。另一项研究得知,细菌可以从内脏移动到胰脏肿瘤,并抑制免疫反应,当使用抗生素移除这些细菌,会增强其免疫功能。

然而,并非所有微生物都有害,肿瘤中的部分微生物与较佳的长期疗效有关。2019年一篇《Cell》期刊论文分析长期与短期胰脏癌幸存者的肿瘤内微生物相,然后发现在长期幸存者的肿瘤中有更多元的微生物相。Wargo 教授指出,这代表了肿瘤内微生物复杂的“阴阳概念”,有些帮助治疗,有些则促成肿瘤发展与抗性。同时,它们也是重要的生物标记,甚至可能是治疗瞄准的标靶。

人体肠道菌相与免疫疗法

除了肿瘤内部的微生物,人体肠道菌相也会影响癌症治疗的效果。研究指出,肠道菌相会影响小鼠中的免疫检查点抑制剂(checkpoint blockade)的疗效。Wargo 教授的研究团队也分析接受抗 PD-1 治疗的恶性黑色素瘤患者的口腔微生物相和肠道菌相,肠道菌相越多元,治疗效果越好。他们依照肠道益生菌多元性高低,分为高、中、低等三个类别,发现肠道益生菌高度多元性的患者有显著较好的治疗效果与存活率。

另外,人体内益生菌越多,肿瘤微生物环境中的 T 细胞标记的活性越强。将益生菌透过粪便移植入无菌肿瘤小鼠体内,也能提升 PD-1 抗体的反应。他们也推测,肠道与肠系膜淋巴结的调节以及肠道微生物之代谢产物可能也有参与其中。其他研究指出,抗生素会削弱对免疫检查点抑制剂的反应。另外,他们也发现高纤饮食 (>20g) 会提升微生物菌相,提升免疫疗法疗效。服用非处方益生质(prebiotics),反不利于免疫疗法。

寻求研究伙伴 设计创新临床实验

他们仍需要进一步探讨宿主内外的微生物与癌症过程与治疗效果的关联性,也希望能与其他研究团队有计画地设计创新临床实验以及进行实验,以解开微生物体与癌症的神秘面纱。

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