癌细胞请注意,基因编辑魔术师已随着免疫疗法进入人体试验

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文 / You-Hsing Sung

人类离治愈癌症越来越近了吗?过去,治疗癌症的药物多以小分子化学药物或大分子抗体为主,现今晋升至细胞层次的癌症免疫疗法(Cancer Immunotherapy),而其中最后瞩目的是嵌合抗原受体重组 T 细胞疗法(Chimeric Antigen Receptor T-cell immunology therapy, CAR-T)。基因编辑技术出世后,被媲美为可操纵基因的上帝之手,因其能对基因进行精确操作,比传统的病毒导入技术还要准确与高效率却又便宜。这两项轰动 2014 年生医界的焦点将要融合在一起,会擦出什么样的火花呢?

2014 年,美国生技公司开始募集资金开发 CAR-T,不少大公司如诺华(Novartis)及辉瑞(Pfizer)都有自己的 CAR-T 产品;目前全世界已经有数百个临床试验通过嵌合抗原体使 T 细胞瞄准癌细胞的特定抗原。CAR-T 疗法的步骤包括:

  1. 分离出病人的免疫 T 细胞。
  2. 以基因工程技术将 T 细胞嵌合上能辨识癌细胞,或是诱发自行活化的抗体,制造出癌细胞杀手的 CAR-T 细胞。
  3. 大量扩增 CAR-T 细胞,并且将 CAR-T 输回病人体内。

然而,大多数的 CAR-T 仅针对 B 淋巴细胞上的抗原 CD19,所以他的标靶肿瘤侷限于 B 淋巴细胞衍生出的血液瘤细胞,对多数的肿瘤是无能为力的;有限于 CAR-T 细胞只能辨识细胞表面抗原,所以开发新兴或实体瘤的抗原嵌合体相当困难。高抗原辨识度的 CAR-T 细胞虽然威力十足,但是攻击癌细胞所产生的细胞因子也会造成患者的异常免疫反应;CAR-T 细胞经过增强修饰后,也可能会对非肿瘤细胞所产生的微量抗原引发脱靶毒性。

告别单打独斗,技术的融合伴随着业界合作之必要

提及基因剪辑,大家想必耳熟能详火红了一阵子的 CRISPR。其实 CRISPR 最早是细菌用以保护自身的武器,当噬菌体等外源 DNA 入侵时,CRISPR 会辨识特定外源 DNA 而发挥剪切作用。而今经过科学家的改造,CRISPR 成了著名的基因编辑魔术师,其多项优点:无物种限制、低失败率与脱靶率,使得生医各界极力想把它应用在自己的领域上。

为了能突破 CAR-T 在实体瘤领域的应用,第四代的 CAR-T 将会融入 CRISPR 编辑技术。今年六月底,美国国家卫生院(NIH)通过了由美国宾州大学 Carl June 带领团队提出的 CRISPR-CAR-T 临床试验申请,但目前仍等待 FDA 核可,预计最快年底可以实行。CRISPR 可以升级 CAR-T 细胞的两大功能:

  1. 可同时敲除多个目标基因:最重要的莫过于免疫检查点(check point),最好的范例即是当前的“抗癌明星抗体药物”的标靶 PD1(Programed Death-1)。PD1 是免疫细胞上抑制自身活性的重要蛋白,防止免疫细胞过度活跃,但聪明的癌细胞会通过 PD1 来防止免疫细胞的攻击自己。
  2. 编辑增加 T 细胞基因:Carl 团队将会在患者的 T 细胞中添加 NY-ESO-1 蛋白受体基因,这是 Carl 团队新发现的肿瘤表面蛋白,这种直接编辑基因而取代嵌合多种抗体的方式,可以确保抗体的完整性以及形体的功能差异。

CRISPR 和 CAR-T 的结合,是美国各生技公司跃跃欲试抢先机的项目;CAR-T 领导级的诺华与 CRISPR 新星公司 Intellia Therapeutics 展开先机合作,接着首家募股上市的基因编辑公司 Editas 与朱诺(Juno Therapeutics)也欲拔此头筹。虽然这些公司尚未申请进入临床研究,但他们手中都握著某些相关技术的专利,可想而知,抗癌之战对诸多公司而言,不仅是场速度之战,也是团队合作伙伴之争。

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延伸阅读:预测下一个生技世代的风貌(二): CRISPR 的积极进取

超英赶美大“药”进,中国率领首例 CRISPR 人体试验

美国科学界激烈角逐首例 CRISPR 临床试验,然而,今年七月底,中国宣布今年八月将要启动全球首个 CRISPR 人体试验。中国华西医院肿瘤学家卢铀教授所带领的团队,将要利用 CRISPR 敲除肺癌患者 T 细胞的 PD1 基因,加强 T 细胞的抗肿瘤能力。其实在 2015 年,FDA 已通过了抗 PD1 的抗体免疫治疗肺癌药物上市,但此药物并不是对所有人都有效果,所以冀望从基因层面编辑 PD1 会有超越的效果。第一期试验主要着重于其安全性与副作用,这是最初步却也是最重要的阶段。

卢铀团队的试验设计与 Carl 所申请的计划试验非常相似,但 Carl 将会编辑 3 个基因:敲除 PD1 和一个 T 细胞受体(T-cell receptor, TCR),并且插入他们发现的 NY-ESO-1 蛋白受体基因。夺得 CRISPR 首例人体试验固然是件荣耀,但通常试验的启动才是挑战的开始。

今年七月初,Juno 发生了 3 名 CAR-T 临床试验患者因引发神经系统毒性而死亡,美国 FDA 立即强迫中止试验;不过后来因检验出诱发原因可能是预处理中的某一化学成分导致严重神经毒风险,一周后 FDA 允许继续进行试验。尽管 Juno 宣称旗下的其他研究并不受会受到影响,业界仍然有不少人担心此次的事件将会为 CAR-T 疗法掀起安全议题,导致未来 FDA 对于 CAR-T 的审核会更有更高的门槛,更不用说 CRISPR 级的 CAR-T 试验了。

延伸阅读:超级细菌连环爆,噬菌体即将复苏抗生素阵线联盟?

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参考文献:
1. First proposed human test of CRISPR passes initial safety review. Science News. 21 June 2016
2. CAR T-cell Therapy: Engineering patients’ immune cells to treat their cancers. NIH Research. 26 Oct. 2014
3. Chinese scientists to pioneer first human CRISPR trial. Nature News. 21 July 2016
4. CAR-T deaths cannot be good. Science translational medicine. 8 July 2016

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