解碼癌細胞詐欺術：染色體不穩定啟動癌轉移路徑

癌症，是許多國家十大死因中，名列前茅的疾病。隨著人類年平均壽命的增長以及環境影響，增加了癌症的發生。而現今醫學的快速進展，讓癌症治療上屢有重大突破，從傳統的手術切除輔以放療、化療等，逐漸跨足到精準醫療的世代。治療上可選用的武器逐漸增加，然而，癌症的轉移依舊是一道難解的謎題，不僅是癌症生物學中重要的待解之謎，更是造成90%癌症死亡的起因。

癌細胞轉移的關鍵 – 染色體不穩定？

今年1月17日，威爾康奈爾醫學中心（Weill Cornell Medicine）和紀念斯隆凱特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究團隊，在《Nature》期刊上發表了最新的研究成果，初步解謎癌症轉移的影響因子。作者運用乳腺癌與肺癌作為研究模型，結果發現普遍存在癌細胞中的「染色體不穩定」（ chromosomal instability ）的現象，就是驅動癌細胞轉移的關鍵因素。過去，已經有研究顯示，染色體的不穩定，與癌症病患的不良預後呈現正相關性。染色體不穩定性，是指細胞經過複製，持續發生整個染色體的高丟失率和增加率。也就是每次細胞分裂時，錯誤的DNA複製，導致子代細胞獲得不相等的基因含量，而基因的缺失或是擴增，則會造成細胞無法存活或是癌化等改變。染色體的不穩定性，普遍存在於癌細胞中，而每位癌症病患的腫瘤，其基因變異及特性等皆不盡相同，對於藥物的反應也有所差異，這也是癌症治療上的一項困難點。

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兵不厭詐，癌細胞DNA誘騙啟動cGAS-STING路徑

染色體的不穩定，使得癌細胞中的DNA由細胞核洩漏（ DNA leakage ）到細胞質中，這些錯位的DNA會被封裝形成微核（ micronuclei ），當微核破裂、裸露的DNA釋放到細胞質時，細胞會將細胞質中的DNA，解讀為來自病毒的感染。雙股DNA病毒首次攻擊細胞時，會將病毒的DNA釋放到細胞質中。人類細胞則會透過感測細胞質中的裸露DNA，來活化cGAS-STING訊息傳遞路徑，啟動發炎等一連串的抗病毒反應。癌細胞本身則會利用這樣的反應，脫離腫瘤、散播到遠方的器官。

cGAS-STING訊息傳遞路徑是細胞用來對付病毒感染的反應，cGAS與細胞質中的DNA結合後，會觸發GTP及ATP，反應形成cGAMP，cGAMP與STING結合後，會進一步通過TBK1將IRF3磷酸化，而磷酸化的IRF3則會進入細胞核，活化發炎相關基因的表現（如下圖）。

（圖/基因線上）

本次研究中，作者將染色體不穩定的腫瘤細胞注射到小鼠體內時，發現它們比染色體不穩定性被抑制的腫瘤細胞，更容易散播並形成新的腫瘤，即使這兩組腫瘤細胞的基因與染色體數目皆相同。並更進一步的透過RNA定序確認兩組腫瘤細胞中的基因活性。結果發現，染色體不穩定性高的細胞，有多達1584個基因的活性異常，尤其是與發炎反應、病毒感染時引發免疫反應等相關的基因。此外，染色體不穩定的腫瘤細胞，確實帶有大量的胞質DNA（ cytosolic DNA ），且 cGAS-STING 路徑持續被活化。降低cGAS-STING 的活化程度，確實可調降細胞內的發炎反應，並防止注射到小鼠體內的腫瘤細胞發生轉移。

癌轉移解密，開啟癌症治療新契機

在一般正常細胞中，由細胞核DNA滲漏所引起的cGAS-STING反應，會使正常細胞死亡。顯然，腫瘤細胞已成功抑制cGAS-STING途徑中誘導死亡的部分。並利用其他部分的反應，從腫瘤本體游離，移動到身體各處。論文作者之一的Bakhoum博士表示：「反應最初，癌細胞的反應有如免疫細胞，而免疫細胞因感染而活化後，會迅速的移動到感染或受傷部位。」癌細胞藉由模擬這樣的反應游離到身體各處，成為轉移的第一步。研究團隊估計約有一半的癌轉移是以這種方式發生，他們的下個目標，便是嘗試解開反應的所有細節，進而應用於癌症治療上。只要消除癌細胞抑制cGAS-STING 途徑中誘導死亡的能力，便可迅速破壞癌細胞，且不對其他正常細胞產生影響。另一位作者 Lewis Cantley 博士更認為，這項研究為標靶治療帶來了全新的可能，也將對癌症藥物的開發產生深遠的影響。

文 / Alma Wu

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