解码癌细胞诈欺术：染色体不稳定启动癌转移路径

癌症，是许多国家十大死因中，名列前茅的疾病。随着人类年平均寿命的增长以及环境影响，增加了癌症的发生。而现今医学的快速进展，让癌症治疗上屡有重大突破，从传统的手术切除辅以放疗、化疗等，逐渐跨足到精准医疗的世代。治疗上可选用的武器逐渐增加，然而，癌症的转移依旧是一道难解的谜题，不仅是癌症生物学中重要的待解之谜，更是造成90%癌症死亡的起因。

癌细胞转移的关键 – 染色体不稳定？

今年1月17日，威尔康奈尔医学中心（Weill Cornell Medicine）和纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究团队，在《Nature》期刊上发表了最新的研究成果，初步解谜癌症转移的影响因子。作者运用乳腺癌与肺癌作为研究模型，结果发现普遍存在癌细胞中的“染色体不稳定”（ chromosomal instability ）的现象，就是驱动癌细胞转移的关键因素。过去，已经有研究显示，染色体的不稳定，与癌症病患的不良预后呈现正相关性。染色体不稳定性，是指细胞经过复制，持续发生整个染色体的高丢失率和增加率。也就是每次细胞分裂时，错误的DNA复制，导致子代细胞获得不相等的基因含量，而基因的缺失或是扩增，则会造成细胞无法存活或是癌化等改变。染色体的不稳定性，普遍存在于癌细胞中，而每位癌症病患的肿瘤，其基因变异及特性等皆不尽相同，对于药物的反应也有所差异，这也是癌症治疗上的一项困难点。

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兵不厌诈，癌细胞DNA诱骗启动cGAS-STING路径

染色体的不稳定，使得癌细胞中的DNA由细胞核泄漏（ DNA leakage ）到细胞质中，这些错位的DNA会被封装形成微核（ micronuclei ），当微核破裂、裸露的DNA释放到细胞质时，细胞会将细胞质中的DNA，解读为来自病毒的感染。双股DNA病毒首次攻击细胞时，会将病毒的DNA释放到细胞质中。人类细胞则会透过传感细胞质中的裸露DNA，来活化cGAS-STING讯息传递路径，启动发炎等一连串的抗病毒反应。癌细胞本身则会利用这样的反应，脱离肿瘤、散播到远方的器官。

cGAS-STING讯息传递路径是细胞用来对付病毒感染的反应，cGAS与细胞质中的DNA结合后，会触发GTP及ATP，反应形成cGAMP，cGAMP与STING结合后，会进一步通过TBK1将IRF3磷酸化，而磷酸化的IRF3则会进入细胞核，活化发炎相关基因的表现（如下图）。

（图/基因线上）

本次研究中，作者将染色体不稳定的肿瘤细胞注射到小鼠体内时，发现它们比染色体不稳定性被抑制的肿瘤细胞，更容易散播并形成新的肿瘤，即使这两组肿瘤细胞的基因与染色体数目皆相同。并更进一步的透过RNA定序确认两组肿瘤细胞中的基因活性。结果发现，染色体不稳定性高的细胞，有多达1584个基因的活性异常，尤其是与发炎反应、病毒感染时引发免疫反应等相关的基因。此外，染色体不稳定的肿瘤细胞，确实带有大量的胞质DNA（ cytosolic DNA ），且 cGAS-STING 路径持续被活化。降低cGAS-STING 的活化程度，确实可调降细胞内的发炎反应，并防止注射到小鼠体内的肿瘤细胞发生转移。

癌转移解密，开启癌症治疗新契机

在一般正常细胞中，由细胞核DNA渗漏所引起的cGAS-STING反应，会使正常细胞死亡。显然，肿瘤细胞已成功抑制cGAS-STING途径中诱导死亡的部分。并利用其他部分的反应，从肿瘤本体游离，移动到身体各处。论文作者之一的Bakhoum博士表示：“反应最初，癌细胞的反应有如免疫细胞，而免疫细胞因感染而活化后，会迅速的移动到感染或受伤部位。”癌细胞借由模拟这样的反应游离到身体各处，成为转移的第一步。研究团队估计约有一半的癌转移是以这种方式发生，他们的下个目标，便是尝试解开反应的所有细节，进而应用于癌症治疗上。只要消除癌细胞抑制cGAS-STING 途径中诱导死亡的能力，便可迅速破坏癌细胞，且不对其他正常细胞产生影响。另一位作者 Lewis Cantley 博士更认为，这项研究为标靶治疗带来了全新的可能，也将对癌症药物的开发产生深远的影响。

文 / Alma Wu

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