癌症治疗新典范！MTB 建立临床指引、提升病患预后

今年（2022）9 月 3 日中华民国癌症医学会将举办 2022 MGTO (Molecular Guided Treatment Option) Academy II 研讨会，即将讨论Ｍolecular Tumor Board 在各项肿瘤临床上的相关指引与治疗决策。

Ｍolecular Tumor Board (MTB) 是什么？

Molecular Tumor Board (以下简称 MTB）中文译为分子肿瘤委员会，是目前以诊断、期别、及治疗讨论为主体之传统肿瘤委员会，再加入以精准医学导向的肿瘤联合讨论会，纳入分子生物学资讯主要包括基因组学 (Genomics)、外显子组学 (Exomics)、蛋白组学 (Proteinomics)等，在委员会中广纳不同领域的专家，以专家擅长的领域提出各种方案，借由各种沟通讨论来提供针对各病人所需要且最适合的个人化精准治疗方案。

次世代定序（next-generation sequencing, 以下简称 NGS）的出现俨然成为目前肿瘤临床诊断及治疗步骤中不可或缺的一部分。在给予治疗前，NGS 结果可以呈现出哪种病人符合使用试验中药品而给予将其纳入临床试验机会。但 NGS 数据还可以揭示其他与临床相关的资讯，例如遗传性基因变异（hereditary gene mutation）、药物治疗相关基因变异（pharmacogenomics findings）、复制性造血驱动因素（clonal hematopoiesis drivers）等，这些重要资讯皆可影响临床决策的制定。必须了解的是，NGS 在临床上的解读以人工解读为主，因此可能因解读不同而导致医疗团队在选择治疗上增加挑战。首先，要辨识出变异主要来自医学、生物和生物资讯学各领域所开发的众多资源，而这些领域的资料并不容易整合。其次，即便是标准以及规则达成一致的状况之下，如何决定临床治疗的优先级在临床决策中至关重要。第三、在等待治疗的期间，医师必须根据检测结果来与对应治疗互相匹配，而这些治疗组合会因个别病人状况而不断的变化，如果不能在有效的时间内针对病人报告提出相关治疗方案，将可能会造成精准癌症医学计画的失败而导致病人受到伤害。基于以上的原因，愈来愈多国家或地区希望建立临床决议支持系统（clinical decision support system)，而从而诞生分子肿瘤委员会（Molecular Tumor Board)，广纳各领域专家，根据每位病人联合评估病况后，给予适当的个人化治疗方案。

MTB 的临床应用可提升病人预后

MTB 在癌症治疗上的临床应用，可说是近年来各国家医疗团队都积极投入的发展方向，因为联合各领域专家们所制定的个人化精准治疗方案可有效提升病人的预后。以下为临床应用的几个文献分享：

Tamborero 等人于 2022 年所发表的文献中探讨欧洲国家如何应用 MTB 来支持临床决策。文献中提到医疗团队在对于肿瘤精准治疗上愈来愈需要更多的临床支持系统来达到成效。因此，在欧洲 Cancer Core Europe 的支持下创立了所谓的 Molecular Tumor Board Portal (MTBP)，是利用一个结合学术与临床的决策支持系统（Academic Clinical Decision Support System）进而建立整合科学与技术的平台，以共享及运用 NGS 的数据。而透过专家所认可的流程系统将肿瘤的分子资讯与临床治疗和反应做连结，促使达到决策上的一致性及利于后续结构性数据的纪录。运用病患报告中的丰富讯息，有助于在虚拟分子肿瘤委员会于会议期间互动且对复杂病例进行协作讨论。总结来说，MTBP 能更好地应对精准肿瘤学所带来的挑战且加速新兴生物标记的使用。而 MTBP 在侦测分子变异时的相关流程可参考图一：

图一 MTB 针对识别分子变异的建议流程
(Source: Tamborero et al. , 2022. https://www.nature.com/articles/s43018-022-00332-x.pdf)

而针对肿瘤样本中癌症生物标记的运用层级，文献中建议以下的流程（参阅图二）。MTBP 按照 ESMO/ESCAT 量表对肿瘤中发现的癌症生物标记（诊断、预后和药物反应）进行排名，并于方法上进行两个小微调。同时发现与分子病理学协会、美国临床肿瘤学会和美国病理学家学院 (AMP/ASCO/CAP) 所提出的治疗行为相似（左边一列）。下图总结了 MTBP 如何根据病患肿瘤与生物标记报告的 (i) 变异和 (ii) 癌症类型的一致性以及 (iii) 支持生物标记效应的临床证据（根据 MTBP 所使用的生物标记知识库对每项生物标记的可操作性进行分类）。

图二针对肿瘤样本中生物标记的处理及分类
(Source: Tamborero et al. ,2022. https://www.nature.com/articles/s43018-022-00332-x.pdf)

另一篇 2022 年由 Klauss 等人发表的文献则探讨目前治疗肿瘤的临床决策上运用 MTB 决议的比例。在文中提到，虽然 MTB 已成为在各类肿瘤治疗讨论时所采取的模式，亦是认证的强制性品质衡量标准，但目前仍缺乏明确证据佐证在 MTB 会议中所提出的建议是否与临床指引共识一致，且是否适合临床运用。文中观察在德国 University Cancer Center Leipzig (UCCL) 中 MTB 针对胃癌的建议与当下德国临床指引的吻合度，观察时间为期三个月。他们创造一套客观的分类系统来评估吻合度。每个纳入 MTB 讨论的病例，将针对每项指引和MTB建议的治疗匹配程度来观察两者间的吻合情形。对于一些有差异性的病例，则会进行根本原因以及影响因素的相关调查与分类。观察结果显示，两者间高达 76% 的吻合度，而另外 16% 的差异性则主要是因为两边所纳入讨论的标准不同或是病患的并发症不同所导致的差异性。其余 8％无法确定吻合度，主要是因为没有相对应的指引可以参考。在临床应用上，有 64％的病例完全依据 MTB 的建议进行治疗，21% 的病例治疗出现差异性，主要是因为病患的并发症原因还有就是由一些病患本身的意愿所导致。而这项研究也发现，在一些体能状态下降（ECOG-PS≥2）以及使用缓和预期性治疗（palliative intended therapy）（Ｐ= 0.002/0.007）的病患中，对于指引以及 MTB 的建议的吻合度明显降低。

由 UC San Diego 肿瘤医师 Kato 等人于 2020 年所发表的文献中也证实借由 MTB 运用所产生的临床决策明显有助于病患的临床治疗。文中也提到如诠释相关的分子变异数据以及取得合适的治疗或临床试验，但仍然有许多疾病对单一治疗产生抗药性。为了提供更精准的治疗，MTB 委员会全面审查了病患的病况，并建议拟定 N-of-One 治疗后由主治医师来实施。总体而言，在纳入的 429 位病患中有 265 名可符合治疗评估的病患（62%）同时与超过 1 种推荐药物匹配。另外，86 名病患 (20%) 采取与 MTB 所建议的所有药物（包括组合方法）做为治疗方案，而有 38% 的病患则接受了主治医师所选择的治疗方案，最后这组病患与 MTB 所建议的方案不匹配或匹配程度低。研究结果显示，接受 MTB 所建议的治疗方案相较于主治医师选择治疗方案，病患无论是无疾病恶化存活期 (Progression Free Survival, PFS) 或整体存活期 (Overall Survival, OS) 皆呈显著延长，并且与治疗匹配度更高。高（≥50%）与低（<50%）匹配评分治疗亦与延长 PFS 及与 OS ，以及达到更高的 ≥6 个月疾病稳定、部分缓解以及完全缓解率（高匹配度与低匹配度之三者总和差异为 52.1% vs 30.4% ；P < 0.001)等各临床指标达到相关性。结论来说，接受 MTB 建议治疗的病患能与其基因变异匹配得更好，而且治疗与基因变异匹配程度是有效改善肿瘤治疗结果（包括整体存活率）的独立预测因素。(请参阅表一）

表一 N-of-One 治疗结果（Source: Kato et al. 2020 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33009371/）

MTB 应用于临床试验收案评估

Basse 等人于 2018 年发表文献中提及高通量分子筛选技术可以识别多项分子变异，其中一些是可以使用分子标靶治疗 (molecularly targeted agents, MTA) 治疗。这篇文献主要评估在 Institute Curie Molecular Tumor Board (MTB) 所建议框架内引导癌症病患进行 MTA 临床试验的关连性。试验纳入从 2014 年 10 月 4 日至 2017 年 10 月 31 日在 Institute Curie MTB 就诊的所有病患。从他们的病例中研究员提取以下讯息：进行肿瘤分析的决定、分子分析的类型、使用的样本、识别分子变异以及那些可以针对用药的，并将其纳入匹配 MTA 的临床试验中。

试验结果显示，共 736 名病患参加了 MTB。其中共 442 名病患 (60%) 进行了分子分析。使用的技术包括次世代定序、微阵列等技术为基础的比较基因组杂交 (comparative genomic hybridization array)。送检检体中针对 91 名病患 (21%) 的新鲜冷冻检体、326 名病患 (74%) 的封存组织（固定或冷冻）以及 25 名病患 (6%) 的封存组织和新鲜冷冻检体进行了分析。在 280 名病患 (63%) 分析中发现了至少一项分子变异。在 207 名分析病患 (47%) 中发现了可治疗的分子变异。 45 名分析病患 (10%) 最后参加了一项与 MTA 匹配的临床试验，另外 29 名病患根据 MTB 分析之前确定的分子变异将其纳入临床试验。样本接收日期和分析数据结果发布之间的中位数时间为 28 天（范围：5-168 天）。在这项研究中证明实施 MTB能使 10% 的病患受惠且纳入治疗匹配的临床试验。

运用 MTB 建立临床指引（以韩国为例）

由 Yoon 等人于 2022 年所发表的探讨文献提到，由韩国肿瘤学会（ Korean Society of Medical Oncology, KSMO）以及韩国癌症研究小组（ Korean Cancer Study Group, KCSG）一起创立的韩国精准医疗网络小组（Korean Precision Medicine Networking Group, KPMNG），且经由上述学会所建议的肿瘤专家，在韩国病理师学会（Korean Society of Pathologist）病理师以及生物资讯专家的协助下，组成指导委员会及撰写委员会，且利用精准医学共同建立不同肿瘤相关的临床指引。

在建立临床指引之前，主要参考六个问题，来定义NGS使用于肿瘤的情况，这六个问题已整理如下表：

表二韩国精准医疗网络小组委员会建立指引时所参考的问题（source: Yoon et al. 2022, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8756119/pdf/crt-2021-1115.pdf ）

这些问题将使委员会了解 NGS 介入的最佳时机、采样时该考虑的因素、以及诠释 NGS 结果时该考虑的因素等，透过 MTB 的从中运作合并 NGS 所获得的结果最后如何在精准医疗中运用。其中 MTB 如何运作将影响病人是否能得到个人化精准医疗照护尤为关键。

文献中提到，MTB 主旨在于透过专家委员会讨论针对晚期实体瘤病患的基因分析结果来量身定制潜在治疗的方案。主要讨论的重点在：1. NGS 的品质评估；2. 审查在 NGS 检验中所发现具有临床意义的基因异常；以及3. 依据 NGS 的结果提出适当的治疗方案。而MTB 讨论的结果应统一记录在规定的报告中，包括病患的基本资料、NGS 结果讨论、诠释的摘要以及最后的建议治疗。

至于如何将 NGS 结果应用于精准医疗上，透过该数据在 MTB 的讨论中应优先选择具有与 NGS 确定的分子变异匹配度高且已经过核准的标准治疗。

如果 MTB 根据 NGS 结果所建议的药品尚未获准使用于特定癌症类型，应将其纳入保险给付药品的范围，经 6 人或以上的专家委员会审查后，可核准仿单标示外使用（off-label use），这也包括每个机构的肿瘤专家使用，而后可申请韩国 Health Insurance and Review Assessment (HIRA )核准。原则上这些药品都须事先申请，自专家委员会收到申请之日起 60日内经过审议后通知核准使用。如审查期间需要及时治疗的病患，可申请批准后使用（ use before approval, 这样就可以在药品批准前事先使用）。

此外，如果 MTB 所建议的药品尚未获得韩国核准且不符合仿单标示外使用资格，病患可以借由参与临床试验或是申请扩大药品取得方案（Expanded Access Program）而接受该药品治疗。

整体而言，NGS 在癌症上的运用越来越重要，对专家委员会如 MTB 来说更有助于寻找对病患更精准更有效的治疗方案。

结论

至今为止，精准肿瘤医疗试验一直侷限于预定单一治疗与相关分子的匹配，而在匹配过程中，可能出现 5-10% 的低匹配率，而因此降低治疗反应率。专家认为低匹配率可能源自使用有限的基因组合、具限制的分子匹配演算、缺乏可用的药品；或者是在治疗期间，癌末病患恶化或死亡。一项名为 I-Predict 的研究，是假设联合治疗中所提出的个人化精准治疗将改善难治型恶性肿瘤病患的预后，而进行的一项跨机构前瞻性试验。试验中使用肿瘤 DNA 定序并即时建议个人化精准治疗，在此项研究中发现，MTB 所订制的多药品联合治疗方案可行性高，试验中有 49% 的病人同意接受个人化精准治疗。如果能识别越多的分子变异越可能提高与标靶治疗的匹配度，也更明显的提升疾病控制率，且延长无疾病恶化存活期 (PFS) 以及整体存活期 (OS)。团队认为，以目前的精准肿瘤临床试验模式而言，皆针对单一分子变异匹配单一治疗，这试验结果建议未来可以依据肿瘤的复杂程度以及分子的变异性，透过使用特定的药品组合以优化疗效与安全性，达到更好的预后。

癌症治疗已经从没有标靶的细胞毒性药物发展为选择性的基因组合免疫标靶药物治疗，医院端在面对每位病人的特殊且复杂的病况时，可能无法选择最适当的治疗。因此跨专业团队联合诊断与建议有助于选出各病患的最佳治疗。在此环境下， MTB 的形成可说是水到渠成，结合各专家，佐以最新的技术，针对罹患肿瘤的病患提出一系列分子变异与多药品匹配程度高且专门针对病患的精准治疗与护理建议，可以提升病患的存活且改善生活品质。

参考资料:

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http://www.tpms.org.tw/IntlVideo_detail.php?ID=6#:~:text=%E5%88%86%E5%AD%90%E8%85%AB%E7%98%A4%E5%A7%94%E5%93%A1%E6%9C%83(MTB)%20%E6%98%AF,%E7%BB%84%E5%AD%B8(Proteinomics)%E7%AD%89%E3%80%82