改造巨噬細胞來抗癌! CAR-M 的機遇及挑戰

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近十年來,免疫療法和個人化藥物為癌症治療主流。其中,嵌合抗原受體 T 細胞(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)療法提升某些血癌的存活率,但是複雜的腫瘤微環境使 CAR-T 在實體瘤治療無用武之地。然而,根據一些研究和臨床試驗指出,嵌合抗原受體巨噬細胞(CAR-Macrophage, CAR-M)可望解決這樣的困境。

什麼是巨噬細胞?

巨噬細胞是一種免疫細胞,它可調節各種生理功能。取決於生物體微環境,可分為 M1 巨噬細胞和 M2 巨噬細胞。前者能促進發炎而導致免疫系統活化,後者能分泌生長因子和發炎抑制因子來抑制發炎。

另外,巨噬細胞是進入腫瘤微環境的首批細胞之一,腫瘤微環境有利於 M2 巨噬細胞來促使宿主免疫反應失去活性。

延伸閱讀:巨噬細胞是叛徒?在腫瘤微環境中助乳癌細胞成長、轉移

CAR-M 如何製造?限制?

CAR-M 與 CAR-T 技術非常相似,從患者中分離出血液巨噬細胞/單核球(monocyte),然後對這些細胞進行遺傳改造,以引入外源 DNA,進而在巨噬細胞表面產生嵌合抗原受體。

當受體表現後,巨噬細胞被注入患者體內,這些含嵌合受體的細胞可以辨識癌細胞上的抗原並且吞噬癌細胞,進而破壞它們。一旦癌細胞被破壞,巨噬細胞將扮演抗原呈現細胞(antigen-presenting cell, APC)展示癌細胞的片段,進而活化 T 細胞。

然而,CAR-M 的主要障礙是改變巨噬細胞的 DNA,因為它們天生對病毒轉導具有抗性。

在一項臨床前概念驗證研究中,賓州大學的研究團隊設計了人類表皮生長因子受體 2(HER2)CAR-M細胞。他們證明了單核球輸注減少了實體瘤的負荷。此外,CAR-M 細胞能夠將腫瘤微環境中的 M2 抗發炎巨噬細胞活化為 M1 促發炎狀態。CAR-M 細胞能進一步活化了先天免疫系統,導致 T 細胞增殖。該研究結果也成為後來 CAR-M 細胞首次臨床試驗的基礎。

成立 Carisma Therapeutics 開發 CAR-M

隨後,該研究團隊 Saar Gill 博士和 Michael Klichinsky 博士也創立 Carisma Therapeutics 來進一步開發 CAR-M,他們也成為全球第一個將 CAR-M 療法 CT-0508 進行第 1 期臨床試驗的公司。CT-0508 主要是標靶 HER-2 高表現腫瘤患者。

如果該候選藥物在臨床上獲得成功,Carisma Therapeutics 則計劃擴大其抗原和標靶產品組合。該公司已經在癌症免疫療法學會年會上發布了 CAR-M 與抗 PD1 療法聯合治療的臨床前數據。

首次臨床試驗

這項第 1 期臨床試驗主要是測試 CT-0508 治療 HER2 陽性癌症患者的安全性和有效性,總共招募了 18 名患者,接受 CAR-M 細胞的輸注,研究預計將在 2021 年至 2023 年之間進行。

2021 年 3 月,第一位患者已經註射了 CAR-M 細胞。這項臨床研究不僅將測試該類型療法的安全性,還將測試 CAR-M 跨國製造和運輸整個流程。

Carisma Therapeutics 營運長 Debora Barton 博士謹慎地表示:「這需要所有的後群團隊都準備就緒,而且我們的籌備工作已全部就緒。但是,您知道暴風雪以及所有其他事件都可能發生,一切都有可能出錯,因此我們正在採取所有應對措施。」

利害關係人和挑戰

Carisma Therapeutics 在 2018 年的 A 輪融資中籌集了 5300 萬美元,其中投資者有 Abbvie 和 HealthCap。隨後,該公司又透過擴展資金階段又籌集了 600萬美元。

在 2021 年 3 月初的 B 輪融資中,該公司又籌集了 4700 萬美元,作為B輪融資的一部分。其中,有 Symbiosis、Livzon Pharmaceutical Group 在此輪投資中。Abbvie 也進一步投資了這一輪,顯示他們對該新技術和療法的信心。

主要挑戰:資金及 CAR-NK

由於仍無法獲得 CAR-M 治療的臨床數據,除 Abbvie 以外,其他大型製藥公司都沒有冒險進行投資。

要注意的是,CAR-M並不是唯一有可能用於實體癌治療的技術。生物製藥公司也正在投資生產嵌合抗原受體自然傷手細胞(CAR-natural killer, CAR-NK),且已有相關研究臨床試驗指出,CAR-NK 有治療癌症的潛力。

延伸閱讀:媲美 CAR-T! CAR-NK 有望成為實體瘤殺手

作者:by T. Chakraborty
翻譯:Parker

參考資料:
1. https://geneonline.news/en/car-m-therapy-trojan-horse-for-solid-cancer-treatment/
2. https://carismatx.com/

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