近十年来，免疫疗法和个人化药物为癌症治疗主流。其中，嵌合抗原受体 T 细胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）疗法提升某些血癌的存活率，但是复杂的肿瘤微环境使 CAR-T 在实体瘤治疗无用武之地。然而，根据一些研究和临床试验指出，嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-Macrophage, CAR-M）可望解决这样的困境。
什么是巨噬细胞？
巨噬细胞是一种免疫细胞，它可调节各种生理功能。取决于生物体微环境，可分为 M1 巨噬细胞和 M2 巨噬细胞。前者能促进发炎而导致免疫系统活化，后者能分泌生长因子和发炎抑制因子来抑制发炎。
另外，巨噬细胞是进入肿瘤微环境的首批细胞之一，肿瘤微环境有利于 M2 巨噬细胞来促使宿主免疫反应失去活性。
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CAR-M 与 CAR-T 技术非常相似，从患者中分离出血液巨噬细胞／单核球（monocyte），然后对这些细胞进行遗传改造，以引入外源 DNA，进而在巨噬细胞表面产生嵌合抗原受体。
当受体表现后，巨噬细胞被注入患者体内，这些含嵌合受体的细胞可以辨识癌细胞上的抗原并且吞噬癌细胞，进而破坏它们。一旦癌细胞被破坏，巨噬细胞将扮演抗原呈现细胞（antigen-presenting cell, APC）展示癌细胞的片段，进而活化 T 细胞。
然而，CAR-M 的主要障碍是改变巨噬细胞的 DNA，因为它们天生对病毒转导具有抗性。
在一项临床前概念验证研究中，宾州大学的研究团队设计了人类表皮生长因子受体 2（HER2）CAR-M细胞。他们证明了单核球输注减少了实体瘤的负荷。此外，CAR-M 细胞能够将肿瘤微环境中的 M2 抗发炎巨噬细胞活化为 M1 促发炎状态。CAR-M 细胞能进一步活化了先天免疫系统，导致 T 细胞增殖。该研究结果也成为后来 CAR-M 细胞首次临床试验的基础。
成立 Carisma Therapeutics 开发 CAR-M
随后，该研究团队 Saar Gill 博士和 Michael Klichinsky 博士也创立 Carisma Therapeutics 来进一步开发 CAR-M，他们也成为全球第一个将 CAR-M 疗法 CT-0508 进行第 1 期临床试验的公司。CT-0508 主要是标靶 HER-2 高表现肿瘤患者。
如果该候选药物在临床上获得成功，Carisma Therapeutics 则计划扩大其抗原和标靶产品组合。该公司已经在癌症免疫疗法学会年会上发布了 CAR-M 与抗 PD1 疗法联合治疗的临床前数据。
首次临床试验
这项第 1 期临床试验主要是测试 CT-0508 治疗 HER2 阳性癌症患者的安全性和有效性，总共招募了 18 名患者，接受 CAR-M 细胞的输注，研究预计将在 2021 年至 2023 年之间进行。
2021 年 3 月，第一位患者已经注射了 CAR-M 细胞。这项临床研究不仅将测试该类型疗法的安全性，还将测试 CAR-M 跨国制造和运输整个流程。
Carisma Therapeutics 营运长 Debora Barton 博士谨慎地表示：“这需要所有的后群团队都准备就绪，而且我们的筹备工作已全部就绪。但是，您知道暴风雪以及所有其他事件都可能发生，一切都有可能出错，因此我们正在采取所有应对措施。”
利害关系人和挑战
Carisma Therapeutics 在 2018 年的 A 轮融资中筹集了 5300 万美元，其中投资者有 Abbvie 和 HealthCap。随后，该公司又透过扩展资金阶段又筹集了 600万美元。
在 2021 年 3 月初的 B 轮融资中，该公司又筹集了 4700 万美元，作为B轮融资的一部分。其中，有 Symbiosis、Livzon Pharmaceutical Group 在此轮投资中。Abbvie 也进一步投资了这一轮，显示他们对该新技术和疗法的信心。
主要挑战：资金及 CAR-NK
由于仍无法获得 CAR-M 治疗的临床数据，除 Abbvie 以外，其他大型制药公司都没有冒险进行投资。
要注意的是，CAR-M并不是唯一有可能用于实体癌治疗的技术。生物制药公司也正在投资生产嵌合抗原受体自然伤手细胞（CAR-natural killer, CAR-NK），且已有相关研究临床试验指出，CAR-NK 有治疗癌症的潜力。
延伸阅读：媲美 CAR-T！ CAR-NK 有望成为实体瘤杀手作者：by T. Chakraborty
翻译：Parker
参考资料：
1. https://geneonline.news/en/car-m-therapy-trojan-horse-for-solid-cancer-treatment/
2. https://carismatx.com/
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