基因线上票选 2021 年度精选 3 大技术，主题涵盖 mRNA 技术、基因编辑、以及细胞疗法。本篇介绍细胞疗法中，颠覆癌症领域的 CAR-T 与具备庞大量产潜力的 iPSC 疗法，一探国际细胞治疗产业概况与未来趋势。
中国核准第 1 款 CAR-T 疗法，Yescarta 拔头筹
中国国家药品监督管理局（NMPA）终于核准第一款 CAR-T 疗法 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）用于二线治疗复发与难治大型 B 细胞淋巴瘤（relapsed or refractory large B-cell lymphoma）患者，适应症也包含弥漫性大型 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发性纵膈腔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、重度 B 细胞淋巴瘤，以及从滤泡淋巴瘤引发的 DLBCL 。
该疗法是全球继诺华（Norvatis）Kymriah 之后第二个核准的 CAR-T 疗法，Yescarta 分别在 2017 年与 2018 年取得美国 FDA 与欧盟 EMA 核准。
美 FDA 仅核准 5 款 CAR-T 疗法
目前，FDA 仅核准 5 款 CAR-T 疗法，分别为必治妥施贵宝 (Bristol Myers Squibb, BMS ) 的 Abecma （idecabtagene vicleucel）与 Breyanzi （lisocabtagene maraleucel）、吉立德 (Gilead) 的 Tecartus（brexucabtagene autoleucel）和 Yescarta（axicabtagene ciloleucel），以及诺华 (Novartis) 的 Kymriah。
全球第一个 BCMA CAR-T 细胞疗法获美 FDA 核准- ABECMA
尽管目前已有多项多发性骨髓瘤（multiple myeloma）药物，但仍因复发率高与多线治疗后不断递减的反应率，该疾病被视为难以治愈的重症。
必治妥施贵宝于 2021 年 3 月宣布，与 Bluebird Bio（Bluebird）共同研发的第一个标靶 B 细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen, BCMA）的 CAR-T 疗法 Abecma（idecabtagene vicleucel）获美国 FDA 核准治疗 4 线以上复发或难治型多发性骨髓瘤成年患者。
Abecma 主要结合多发性骨髓瘤癌细胞普遍表现高的 BCMA 蛋白，促使癌细胞死亡。由患者的血液中分离取得 T 细胞，使用编码 BCMA 抗原受体的慢病毒载体对 T 细胞进行修饰，使 T 细胞表面表现 BCMA 受体。治疗前，多发性骨髓瘤患者先接受 2 种化疗药物，以杀死患者体内现有的 T 细胞，随后将 Abecma 输注回患者体内，该 CAR-T 就开始寻找并杀死表现 BCMA 的细胞。
在二期临床试验， Abecma ORR 达到 72%，中位数反应时间至 11 个月；FDA 根据第 2 期临床试验 KarMMa 的正向结果核准该疗法上市。
必治妥施贵宝也成为唯一拥有 2 个标靶不同位点核准 CAR-T 疗法的生技企业，包括能标靶 BCMA 位点的 Abecma，与，可治疗二线以上多种类的大 B 细胞淋巴癌（LBCL）的 Breyanzi（标靶 CD19）。
Kite 细胞疗法携手 OBT，找出癌症新标靶
在美国 FDA 核准 ５ 个 CAR-T 疗法中，Kite 拥有其中 2 个标靶 CD-19 的 CAR-T，分别是 TECARTUS（brexucabtagene autoleucel）和 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）。前者主要治疗复发或难治性被套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma, MCL），后者主要治疗复发或难治性 DLBCL 和原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤（primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL）。
英国公司 Oxford BioTherapeutics 与 Kite 合作，为透过 OGAP 平台开发抗体药物复合体（antibody-drug conjugates, ADC）与癌症免疫疗法（IO）产品。
ADC 是一种能透过连接链（Linker）将拥有细胞毒性的小分子药物或标靶药物与抗体连结在一起的药物。用药后，抗体即能透过标靶特定细胞上的病原，驱动小分子药物进行高特异度的攻击，不仅能降低癌细胞对抗体的抗药性，也可以增加治疗功效。
由于 ADC 具备比其他药物更高的技术门槛，目前仅 10 项 ADC 药物取得美国 FDA 核准，这些公司包括了 Seagen、Daiichi Sankyo 、ADC Therapeutics、罗氏( Roche)、Gilead Science、 Glaxo SmithKline、 Mersana Therapetuics、 艾伯维( AbbVie )、ImmunoGen、 赛诺菲 (Sanofi)。
探索成因到研究开发药物一条龙－诱导性多功能干细胞（iPSC）疗法
相较于目前上市的 CAR-T 细胞疗法，需要从患者自身的血液中分离淋巴细胞，必须在体外经过复杂的制备过程后再将被分离的细胞回输患者体内，难以标准化生产， iPSC-NK 细胞疗法的核心优势在于可无限增值的诱导性多功能干细胞（Induced pluripotent stem cell，iPSC），具备大规模生产潜力。
iPSC 可用于探索疾病发生和恶化的原因，开发和测试新的药物和疗法，并且可望治疗以前无法治愈的疾病。
目前开发 iPSC 疗法的公司有 Cynata Therapeutics、Aspen Neuroscience、Avery Therapeutics、I Peace、Fujifilm Cellular Dynamics、拜耳(Bayer，收购 BlueRock Therapeutics）、Citius Pharmaceuticals、Fate Therapeutics、TreeFrog Therapeutics、Shoreline Biosciences（Shoreline） 等。
中国百济神州与 Shoreline 合作，透过 Shoreline 的 iPSC 衍生的自然杀手细胞（NK）技术与他们的临床前研发和临床开发能力，来开发并商业化一系列自然杀手细胞细胞治疗各类恶性肿瘤的新疗法。
不仅如此，携手 Oxford BioTherapeutics 的 Kite 公司也与 Shoreline 合作开发一系列血液恶性肿瘤新型同种异体候选疗法。最初将着重于 CAR-NK 开发，Kite 可以选择扩大合作范围，包括 iPSC CAR 巨噬细胞的计划。
未来，透过诱导多能干细胞（iPSC）分化和基因编辑技术，不仅可以设计开发同种异体即用型、标准化标靶的 NK 细胞、巨噬细胞疗法，治疗癌症和其他严重疾病，还可以运用在多种不可逆的神经疾病，如由 iPSC 所分化而成的多巴胺神经元，增加多巴胺神经元移植后治疗效益；或是运用 iPSC 细胞培养出大脑类器官，可以简要地模拟患者脑部构造，也更能精准观察症状初期的疾病特征，提高额颞叶型失智的早期确诊比率。
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