嵌合抗原受体 T 细胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)在弥漫性大型 B 细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBL)和 B 细胞急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL),有不错的治疗效果。然而,实体肿瘤有太多变异,使CAR-T 找不到明确的标靶目标,治疗效果因而不彰。
近日,美国希望之城研究中心研究团队先将基因工程后的溶瘤病毒(oncolytic virus)送入肿瘤细胞,并迫使其在细胞表面表现 CD19 蛋白,再使用标靶 CD19 的CAR-T细胞来辨识并攻击这些实体瘤,且效果优异。相关研究成果刊登于《Science Translational Medicine》。
首先,该研究团队构建出一种溶瘤牛痘病毒(OV19t),以便让它进入肿瘤细胞,并开始产生无讯息传递且截短的 CD19 蛋白(truncated CD19, CD19t)。他们在三阴性乳癌细胞、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈癌和脑瘤细胞中成功地做到了这一点。然后,他们在体外和小鼠模型的治疗研究中,同时使用 OV19t 和 CD19 CAR-T细胞。
然后,在他们用 OV19t 感染肿瘤细胞时发现,肿瘤细胞表现 CD19t的时间比OV19t 能够杀死它们的时间要早得多,这给了他们一个利用 CD19 CAR-T 细胞标靶它们的机会。再来,他们联合使用 OV19t 和 CAR-T 细胞治愈癌症小鼠,并且表现出长时间的保护性抗肿瘤免疫力。由此结果可得知,免疫系统建立了对肿瘤的记忆反应。一旦在最先的组合治疗后,肿瘤被根除,这些小鼠就能避免肿瘤复发。
“实体瘤通常在免疫学上被归类于冷肿瘤,这意味着它们通常对利用自体免疫系统疗法没有反应。然而,引入溶瘤病毒能逆转不友善的肿瘤微环境,使之更容易接受 CAR-T 细胞疗法。”该研究作者 Anthony Park 博士后研究员解释本研究的核心概念。
他们也正设计该组合疗法的临床试验,将在实体瘤患者中测试 OV19t 的安全性,预计于2022年开始。如果结果正向,再继续测试溶瘤病毒和 CAR-T 细胞组合疗法。
延伸阅读:非基因编辑 CAR-T 抗直肠癌?肿瘤反应评估佳参考资料:
1. Science Translational Medicine, 2020; 12 (559): eaaz1863 DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz1863
2. https://www.cityofhope.org/news/oncolytic-virus-and-car-t-cell-therapy-to-eradicate-solid-tumors
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