在真核生物中，RNA 聚合酶II（RNA polymeraseⅡ,Pol II ）負責調控 DNA 轉錄成 mRNA 的過程，其中以 RNA 聚合酶II 的最大亞基——羧基末端結構域（carboxyl-terminal domain, CTD）扮演相當重要的角色。
CTD 由 7 個胺基酸（-Tyr1-Ser2-Pro3-Thr4-Ser5- Pro6-Ser7-，縮寫為 Y1S2P3T4S5P6S7）的高度保守重復序列所組成。在轉錄起始階段時，轉錄因子 TFIIH 的激酶CDK7（酵母菌為 Kin28）使 Ser7和 Ser5 磷酸化。接著，磷酸化的 Ser5（pSer5）招募 CDK9（酵母菌為 Bur1） 使 Ser2 磷酸化，進入轉錄的延長階段，而 Ser7、Ser5 和 Ser2 的連續磷酸化在 RNA 聚合酶II 調控作用中非常普遍。再來，Thr4 的磷酸化似乎會選擇性地調控特定類型基因的轉錄作用，但詳細機制仍不清楚。
近日，美國威斯康辛大學麥迪遜分校（University of Wisconsin, Madison）生物化學所的 Aseem Z. Ansari 教授從Pol II 上不同的激酶結構組中鑑定出 10 種新的 Thr4 激酶，並且發現在延長階段時，磷酸化的 Ser2（pSer2） 招募最活躍的激酶 Hrr25 來磷酸化 Thr4，最後招募終止因子（termination factor）Rtt103 來調節非編碼 snoRNA 的轉錄作用。
該研究團隊借用“組蛋白符碼假説*”（histone code hypothesis），證明 Hrr25 是一種“讀者 – 作者”的激酶。它“讀取”先前放置的磷酸化 CTD 標記，隨後“寫入”其他標記，進而對延長的 Pol II 的 CTD 信息進行順序編碼，最後實現時間編碼。
由過去文獻指出，Hrr25 被認為與 DNA 修復蛋白的轉錄生成和核糖體生成有關。該研究團隊在含有豐富參與核醣體生成的基因體中，觀察到 Hrr25 高度表現，且與 Rpb3 佔據極密切相關。接著，在他們抑制 Hrr25 表現時，也觀察到核醣體生成的基因中 Pol II 佔據率顯著降低。他們也進一步指出其調控機制，在 Pol II 上 Hrr25 介導的 pThr4 標記的位置能調節核醣體蛋白的轉錄和豐度，而 Hrr25 介導的核醣體亞基的磷酸化可以調節轉譯機制的組裝。
其他 Thr4 激酶是否與其他 pThr4 的基因類型特異性作用相關仍然有待該研究團隊進一步研究與觀察，包括磷酸鹽代謝、剪接或 M 期進展。
最後，Ansari 教授表示，透過“不可逆地敏感化（irreversibly sensitizing）”的第二種激酶證明他們的結構導向化學遺傳方法（structurally guided chemical–genetic approach）能合理地應用於標靶其他激酶以探索其在體內的功能。
延伸閱讀：2018唐獎生技醫藥獎 蛋白質磷酸化臨床應用獲殊榮*組蛋白符碼假説由 C. David Allis 提出，認為不同組蛋白上面不同的修飾基團不僅會互相影響，而且彼此不同的組合可以決定不同的染色質組態。因此，各種不同專一性的 HAT、HDAc、HMT，再加上磷酸化酵素，各自能加上或移除自身負責的基團，為染色質進行不同的修飾，於是能排列組合出好多不同的樣態。
參考資料：
1. https://www.nature.com/articles/s41589-018-0194-1
2. https://www-nature-com.er.lib.ncku.edu.tw/articles/s41589-018-0201-6
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