检查点抑制剂（checkpoint-inhibitor, CPI）免疫疗法在临床上有相当优异的表现，透过CPI，可遮蔽肿瘤细胞的特定蛋白质讯号，增强免疫细胞毒杀肿瘤的能力。然而对于一些“免疫性冷肿瘤（immunologically cold tumors ）”的效果却不佳。
免疫性冷肿瘤常见于乳癌、卵巢癌、前列腺癌、胰脏癌以及神经胶质母细胞瘤等患者，这类型的肿瘤常围绕于包含髓样抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSC)）及 T 调节细胞（T regulatory cells, Tregs）的肿瘤微环境之中，使的 T 细胞无法进入肿瘤，进而降低免疫治疗成效。
目前研究所知，细胞因子（cytokine）Interleukin-12 (IL-12) 可解决这个难题，IL-12会激活人体的先天及后天免疫系统，促使冷肿瘤转变为热肿瘤（hot tumor），进而提高免疫细胞对其的毒杀能力，但是给予 IL-12 却与一些免疫的不良反应事件相关，甚至导致死亡，因此若能让少量 IL-12 精准传递至肿瘤位置，将能减少其他全身性的副作用。
芝加哥大学团队运用侵袭性肿瘤带有血管紊乱的特点，开发一种药物运输系统，将特定蛋白质的胶原蛋白结合区与 IL-12 融合成 CBD–IL-12（collagen-binding IL-12），修饰后的 CBD–IL-12 会与肿瘤血管的胶原蛋白结合，经由静脉注射可少量且精准的堆积于肿瘤基质（tumour stroma）中，在小鼠实验上可见，与注射未修饰的 IL-12 相比，CBD–IL-12 可使肿瘤内 interferon-γ 保持在稳定的水平并减少全身的分布量、降低器官损伤，达到良好的抗肿瘤效果，逆转原先对于免疫检查点抑制剂无效的乳癌肿瘤。此外本篇研究观察到 CBD–IL-12 与免疫检查点抑制剂具有协同作用，透过诱发抗原专一的免疫记忆，进而根除大尺寸的黑色素瘤（melanomas），并在基因编辑的黑色素瘤小鼠模式上有效控制肿瘤生长。研究团队认为修饰后的 CBD–IL-12 改变原本 IL-12 的特性，将有望突破现有免疫治疗的瓶颈，扩大免疫治疗在多种癌症上的临床应用效果。
Reference:
- https://www.nature.com/articles/s41551-020-0549-2
- https://bionewscentral.com/turning-cold-tumors-hot-drug-delivery-system-makes-immunotherapy-more-effective/
文/ Alma Wu
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