放长线钓大鱼！用诱饵复制抗体，克服细胞移植和免疫疗法的障碍

在组织、器官移植时，常发生接受者的免疫系统对移植的组织产生移植排斥 ( transplant rejection ) ，常常因此导致移植失败。移植排斥是一个十分复杂的免疫学现象，涉及细胞和抗体媒介的多种免疫损伤机制。现在，加州大学旧金山分校 ( University of California San Francisco, UCSF ) 的研究人员开发了一种新颖的方式，用来防止抗体引起的免疫排斥。

人类免疫系统之白血球抗原 ( Human Leukocyte Antigen，HLA ) 位于第六号染色体处，由数个基因共同控制。免疫排斥由供体与受体 HLA 的差异程度，决定了排斥反应的轻重。免疫抗体媒介的排斥已被证明特别难以克服，这是阻碍一些治疗方法发展的一个重要因素。

降低免疫排斥，就更进一步接近移植成功

一般来说，除同卵双生外，二个可以完全配对的 HLA 个体几乎不存在，但供体与受体的配对尽可能地接近，是异体组织器官移植成功的关键。

近期出版的《 Nature Biotechnology 》中描述的新方法，是用“诱饵”受体捕获抗体，并在抗体杀死治疗性细胞（它们将其视为入侵的外来物质）之前，将其从循环中带走。该策略也可能对器官移植有用。
该研究的资深作者 Tobias Deuse 博士说：“这种抗体媒介的排斥反应很难克服，因此，我们没有试图抑制患者的免疫系统，而是寻找让患者可接受的细胞，并提高它们的存活率。”

用诱饵欺骗抗体，保护友好的外来细胞

细胞近年最大突破之一是嵌合抗原受体 T 细胞疗法 ( chimeric antigen receptor T-cell therapy, CAR-T )。这些 CAR-T 疗法通常用于治疗特定形式的淋巴瘤，这是一种通常致命的癌症。虽然成功率不算低，但其实将它们部署到实体瘤中要困难得多。大多数 CAR-T 疗法都是使用患者自身的细胞进行的，但所有类型细胞疗法的长期商业可行性有赖于“同种异体”( allogeneic )细胞，是外部来源培养，可大量生产的治疗细胞。

心脏移植外科的　Deuse 博士表示，与器官移植一样，受体的免疫系统可能会将任何外来细胞，或由它们发育而来的组织视为异物并排斥它们，这个问题很可能成为任何类型的同种异体细胞移植的严重阻碍。他同时指出，同种异体 CAR-T 疗法的临床试验结果比来自患者细胞的疗法更差，因为这些自由漂浮的细胞比移植器官中的细胞更容易受到免疫攻击。用于癌症治疗或再生医学的同种异体细胞疗法容易受到抗体媒介的攻击，这会降低它们的疗效。

甲状腺细胞、胰岛 β 细胞和 CAR-T 细胞都可用来避免免疫排斥

通常，当抗体与细胞结合时，它会充当一种标签，召唤免疫细胞与抗体结合，并启动一个有效的过程来破坏被标记的细胞。为了阻止这种连锁反应，研究团队设计了一种方法，可以在抗体与细胞结合之前将其捕获，从而阻止活化免疫反应。研究人员分别对三种类型的细胞：产生胰岛素的胰岛细胞( islet cells )、甲状腺细胞 ( thyroid cells )和 CAR-T 细胞进行了基因工程改造，使每种细胞都能在其表面产生并展示大量称为 CD64 的蛋白质。

在体外和启用抗体依赖性的细胞媒介之细胞毒性 ( antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC ) 的小鼠中，过度表达 CD64 的人类和小鼠 iPSC 衍生的内皮细胞 (iPSC-derived endothelial cells, iEC) 逃避了 IgG 抗体的 ADCC 和补体依赖性细胞毒性。在这些工程细胞上， CD64 充当一种诱饵，紧密结合导致此类免疫排斥的抗体，捕获抗体并将它们与工程细胞结合，因此它们不会活化免疫细胞。由这种方式获得的抗体，可以为治疗细胞提供强大的保护。

在设计实际应用于治疗或移植细胞的细胞上测试该方法之前，还有更多工作要做。因为这些细胞在生物学上很不仅相当复杂，同时也昂贵且难以制造。但研究团队希望研发的概念可以帮助开发普遍可用的同种异体细胞，这将使细胞疗法的治疗更便宜、更容易获得，造福更多的患者。

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参考资料：
1. https://www.nature.com/articles/s41587-022-01540-7
2. https://www.ucsf.edu/news/2022/12/424521/duping-antibodies-decoy-researchers-aim-prevent-rejection-transplanted-cells