基因體中心系列專訪(四)：長庚基因醫學中心打造健康基因資料庫與藥物基因體學的重鎮

基本介紹

德國基因學家 Thomas Gasser 曾在 2010 年的國際會議中指出，基因突變所引起或相關的疾病，佔了所有疾病的 67%，因此分子醫學成為醫學臨床診斷、治療方向及預防疾病的重要基石。除了神經科疾病、小兒科疾病、罕見疾病、及癌症等，未來一般常見的疾病如糖尿病及高血壓，分子醫學都扮演診斷及相關治療的重要角色。

因種族不同，遺傳性疾病的基因型也有所差異，因此必須建構台灣人各類疾病的基因型，作為進一步診斷及治療的依據，提供個人化醫療的分子基礎。此外，也可提供其他亞洲人重要的分子醫學資訊。近年來，長庚醫院各科系在個別特殊遺傳疾病基因的研究成果豐碩，部份成果皆已發表在知名科學期刊，並致力於將這些分子研究成果運用在臨床檢驗。

為此，林口長庚醫院於 2011 年在楊定一博士的支持之下成立「基因醫學中心 (Center of Genomic Medicine)」，著重罕見與難解之疾病研究，發展位於體細胞之遺傳基因檢測，希望藉由該中心之成立，統合醫院各科的基因檢測研究成果，平行轉移至符合 CAP 認證標準的實驗室，並由編制內之醫檢師操作，以提供病患穩定且有品質的檢驗結果。同時，以此為基礎，持續支持研發工作及吸引年輕醫師參與基因醫學的研究。而要找出疾病的基因，首先需要定義健康族群基因，因此基因醫學中心決心打造健康族群資料庫。

中心目標

長庚基因醫學中心主要針對臨床遺傳服務組、遺傳診斷組及基因研究發展組三個組別，分別提供基因分析相關服務：

臨床遺傳服務組：成員包括臨床醫師、遺傳諮詢師、社工人員、研究護士及個案管理師，目前可提供遺傳諮詢的科別包括：神經科系、婦產部、內科部(腎臟科)、兒童部(兒童內分泌科)及麻醉部等五個部門；另設有數位專職遺傳諮詢師，於「遺傳諮詢門診」負責為上述科別轉介的病患做基因檢測結果的解說、後續治療處置諮詢及心理諮商；再由社工人員組織病友團體，延續社會關懷與支持。
遺傳診斷組：負責操作遺傳相關的檢驗，如生化代謝物、染色體及分子診斷技術，並建立台灣相關疾病的家族系譜和基因資料庫。
基因研究發展組：支持各科原有的研發團隊，持續進行各種遺傳異常基因檢測方法的改良、基因機轉的研究、幹細胞治療研究、與新基因的發現；並隨時與臨床及實驗室互動，以強化中心的實力及永續發展性。

重點特色

健康基因資料庫：以往醫學研究都針對疾病的致病因子做探討，卻甚少去思考「如何定義健康基因」，因此長庚基因醫學中心不僅以研究疾病為導向，更設立了健康者的基因資料庫。透過檢康檢查、長庚養生文化村、扶輪社等管道收集 60 歲以上 300 – 500 個健康長者的基因資料。其目的並非要尋找長壽基因，而是要建立完整的健康基因資料庫，再將特殊病例患者之基因序列與健康基因資料庫做比對，找出關鍵訊息。
藥物基因體學（pharmacogenomics）：在講求精準醫療的時代，以藥物基因體學來說，指的是針對不同病患所產生的藥物副作用和療效做深入研究。尤其是老藥的毒性特別強，導致許多醫師不敢使用。而藥物基因體學為長庚基因醫學中心的強項，再加上現在全基因體定序技術發展成熟，協助許多醫師在臨床上篩選適合用藥的病患，不僅降低醫療成本也能大幅提升療效。其中，此次受訪的鍾文宏醫師與研究團隊以造成重大過敏的藥物基因研究數次登上《Nature》等知名期刊，也成為該中心的一大亮點。

近年發展

中心成立之初，著重於全基因組關聯研究 (Genome-Wide Association Studies ,簡稱 GWAS)，建置相關的基礎建設。隨著技術演變，GWAS 漸退流行，轉往次世代基因定序 (NGS) 和全基因體定序 (whole genome) 發展。長庚決定培養了自己的定序及分析團隊，也與長庚大學基因體核心實驗室張玉生的生資團隊一起合作，加上長庚醫院本身充足的病例數量，以及長庚大學分子醫學中心的合作，全力投入罕見疾病研究。

另外，在臨床上有許多藥物都會造成過敏或休克，這些都是長庚基因醫學中心的研究目標。而長庚藥物基因體學的研究也被納入生技醫藥國家型科技計畫，除了長庚醫院的醫師，還有約十家 (北榮、馬偕、彰基、榮總、萬芳等) 醫院一起加入，未來希望能順利進入篩檢階段，若評估效益良好未來再推廣到臨床使用，造福更多病患。

長庚基因醫學中心鍾文宏醫師。圖片來源：鍾文宏醫師提供

延伸閱讀：基因體中心系列專訪(三)：臺灣大學基因體醫學研究中心體學(Omics)融合與跨領域對話

研究成果

在藥物基因體學的部分，2004、2005 年時，鍾文宏醫師和研究團隊在研究抗癲癇藥「卡巴氮平」造成嚴重過敏的「史帝文強生症候群」（Stevens Johnson Syndrome，SJS）重症病例，發現患者體內都含有白血球抗原基因 HLA－B1502，數次登上《Nature》、《PNAS》期刊；還有找到用於神經科腦部手術預防癲癇的一線藥物「癲能停 Phenytoin」的過敏基因、以及降尿酸藥物等，皆是領先全球的藥物過敏研究。此外，像肺結核、肝炎的藥物也會造成過敏，且目前仍無法得知導致過敏的基因。不過，老藥研究雖然在學術上有知名度，但藥廠因為都以新藥研發為主，因此並不願意投入資源。所以未來期盼政府或學術單位能多支持，因為老藥研究其實對國民健康來說是非常重要的。

值得一提的是一線藥物「癲能停 Phenytoin」，用於神經科開刀時預防癲癇發作，每年約有四萬名使用者，其中 1% 會產生副作用，嚴重者甚至會死亡，而長庚基因醫學中心與陽明大學合作，共同找出引發藥物過敏的原因：代謝不良的 CYP 基因型，這項研究也是領先全球的重大發現。

資料庫建立

儘管 GWAS 已漸漸被全基因定序代替，但長庚基因醫學中心仍預計建置 2000 個 GWAS，使用 Illumina 跟 Affymetrix 兩個平台。而針對全基因體定序，長庚以健康基因料庫為主，挑選六十至六十五歲以上的健康長者，建立 300-500 個健康的全基因資料庫。而目前的收集狀況，大部分的長者年齡平均在 80 歲以上，甚至在長庚養生文化村中，還有留美歸國、高齡 90 歲的老教授，依然記憶力良好與充滿活力，因此希望能研究他們的基因背景、生活環境等因素，找到保持健康長壽的關鍵因素。此外，該資料庫也會在隱私權保護規範下，開放給手邊有特殊病例的患者，跟健康資料庫的基因序列做比對，分析其中的差異性。同時長庚檢體數量較多，而且我們特別的是以疾病為導向，因此不一定要做很多就可以看到致病基因。

教育

長庚醫院舉辦進行教育訓練，後來擴展到每個月在基隆、林口、嘉義、高雄等地都有舉辦演講。過程中結識不少其他醫院的各科醫師，進而彼此互相合作。後來更成立癲癇基因聯盟，共同探討抗癲癇藥物的過敏基因研究。過去，許多神經科醫師都是參考國外的抗癲癇藥物研究，僅有少部分研究是國內學者做的，但由於規模過小，所以很難贏過國外學者。因此長庚基因醫學中心致力找到台灣特有的過敏基因，讓台灣的研究有機會在國際曝光。因此，多次獲邀國外演講藥物過敏的鍾文宏醫師就建議將藥物基因體學導入神經科學，和長庚以及全台各地有需求的醫院醫師合作，共同破解以前認為無解的藥物過敏現象。透過和其他醫院的醫師合作與交流，運用全基因體分析，一起解開特殊疾病的難題。

未來展望

台灣雖然挹注大量資金在基因體學相關研究，但由於天生樣本數小、資金也不比其他國家多，再參雜些許政治因素，要能在國際展露頭角實屬不易。然而，基因檢測的平台不斷變動，但錢永遠都不夠，所以長庚基因醫學中心只力求不落後國外。台灣的病例完整，醫院素質良好，病例也已電子化，如果能找到台灣本土的基因，和它對藥物過敏關聯性，就比較有機會在國際曝光。所以台灣應該運用自己的『軟實力』，也就是臨床實驗來提升國際競爭力。長庚醫院擁有全台十分之一的病人量，因此在收案與分析都能有不錯的成果，而不足之處也期望多跟外界交流，截長補短。