基因体中心系列专访(四)：长庚基因医学中心打造健康基因数据库与药物基因体学的重镇

基本介绍

德国基因学家 Thomas Gasser 曾在 2010 年的国际会议中指出，基因突变所引起或相关的疾病，占了所有疾病的 67%，因此分子医学成为医学临床诊断、治疗方向及预防疾病的重要基石。除了神经科疾病、小儿科疾病、罕见疾病、及癌症等，未来一般常见的疾病如糖尿病及高血压，分子医学都扮演诊断及相关治疗的重要角色。

因种族不同，遗传性疾病的基因型也有所差异，因此必须建构台湾人各类疾病的基因型，作为进一步诊断及治疗的依据，提供个人化医疗的分子基础。此外，也可提供其他亚洲人重要的分子医学资讯。近年来，长庚医院各科系在个别特殊遗传疾病基因的研究成果丰硕，部份成果皆已发表在知名科学期刊，并致力于将这些分子研究成果运用在临床检验。

为此，林口长庚医院于 2011 年在杨定一博士的支持之下成立“基因医学中心 (Center of Genomic Medicine)”，着重罕见与难解之疾病研究，发展位于体细胞之遗传基因检测，希望借由该中心之成立，统合医院各科的基因检测研究成果，平行转移至符合 CAP 认证标准的实验室，并由编制内之医检师操作，以提供病患稳定且有品质的检验结果。同时，以此为基础，持续支持研发工作及吸引年轻医师参与基因医学的研究。而要找出疾病的基因，首先需要定义健康族群基因，因此基因医学中心决心打造健康族群数据库。

中心目标

长庚基因医学中心主要针对临床遗传服务组、遗传诊断组及基因研究发展组三个组别，分别提供基因分析相关服务：

临床遗传服务组：成员包括临床医师、遗传咨询师、社工人员、研究护士及个案管理师，目前可提供遗传咨询的科别包括：神经科系、妇产部、内科部(肾脏科)、儿童部(儿童内分泌科)及麻醉部等五个部门；另设有数位专职遗传咨询师，于“遗传咨询门诊”负责为上述科别转介的病患做基因检测结果的解说、后续治疗处置咨询及心理咨商；再由社工人员组织病友团体，延续社会关怀与支持。
遗传诊断组：负责操作遗传相关的检验，如生化代谢物、染色体及分子诊断技术，并建立台湾相关疾病的家族系谱和基因资料库。
基因研究发展组：支持各科原有的研发团队，持续进行各种遗传异常基因检测方法的改良、基因机转的研究、干细胞治疗研究、与新基因的发现；并随时与临床及实验室互动，以强化中心的实力及永续发展性。

重点特色

健康基因数据库：以往医学研究都针对疾病的致病因子做探讨，却甚少去思考“如何定义健康基因”，因此长庚基因医学中心不仅以研究疾病为导向，更设立了健康者的基因数据库。透过检康检查、长庚养生文化村、扶轮社等管道收集 60 岁以上 300 – 500 个健康长者的基因资料。其目的并非要寻找长寿基因，而是要建立完整的健康基因数据库，再将特殊病例患者之基因序列与健康基因数据库做比对，找出关键讯息。
药物基因体学（pharmacogenomics）：在讲求精准医疗的时代，以药物基因体学来说，指的是针对不同病患所产生的药物副作用和疗效做深入研究。尤其是老药的毒性特别强，导致许多医师不敢使用。而药物基因体学为长庚基因医学中心的强项，再加上现在全基因体定序技术发展成熟，协助许多医师在临床上筛选适合用药的病患，不仅降低医疗成本也能大幅提升疗效。其中，此次受访的钟文宏医师与研究团队以造成重大过敏的药物基因研究数次登上《Nature》等知名期刊，也成为该中心的一大亮点。

近年发展

中心成立之初，着重于全基因组关联研究 (Genome-Wide Association Studies ,简称 GWAS)，建置相关的基础建设。随着技术演变，GWAS 渐退流行，转往次世代基因定序 (NGS) 和全基因体定序 (whole genome) 发展。长庚决定培养了自己的定序及分析团队，也与长庚大学基因体核心实验室张玉生的生资团队一起合作，加上长庚医院本身充足的病例数量，以及长庚大学分子医学中心的合作，全力投入罕见疾病研究。

另外，在临床上有许多药物都会造成过敏或休克，这些都是长庚基因医学中心的研究目标。而长庚药物基因体学的研究也被纳入生技医药国家型科技计画，除了长庚医院的医师，还有约十家 (北荣、马偕、彰基、荣总、万芳等) 医院一起加入，未来希望能顺利进入筛检阶段，若评估效益良好未来再推广到临床使用，造福更多病患。

长庚基因医学中心钟文宏医师。图片来源：钟文宏医师提供

延伸阅读：基因体中心系列专访(三)：台湾大学基因体医学研究中心体学(Omics)融合与跨领域对话

研究成果

在药物基因体学的部分，2004、2005 年时，钟文宏医师和研究团队在研究抗癫痫药“卡巴氮平”造成严重过敏的“史帝文强生症候群”（Stevens Johnson Syndrome，SJS）重症病例，发现患者体内都含有白血球抗原基因 HLA－B1502，数次登上《Nature》、《PNAS》期刊；还有找到用于神经科脑部手术预防癫痫的一线药物“癫能停 Phenytoin”的过敏基因、以及降尿酸药物等，皆是领先全球的药物过敏研究。此外，像肺结核、肝炎的药物也会造成过敏，且目前仍无法得知导致过敏的基因。不过，老药研究虽然在学术上有知名度，但药厂因为都以新药研发为主，因此并不愿意投入资源。所以未来期盼政府或学术单位能多支持，因为老药研究其实对国民健康来说是非常重要的。

值得一提的是一线药物“癫能停 Phenytoin”，用于神经科开刀时预防癫痫发作，每年约有四万名使用者，其中 1% 会产生副作用，严重者甚至会死亡，而长庚基因医学中心与阳明大学合作，共同找出引发药物过敏的原因：代谢不良的 CYP 基因型，这项研究也是领先全球的重大发现。

数据库建立

尽管 GWAS 已渐渐被全基因定序代替，但长庚基因医学中心仍预计建置 2000 个 GWAS，使用 Illumina 跟 Affymetrix 两个平台。而针对全基因体定序，长庚以健康基因料库为主，挑选六十至六十五岁以上的健康长者，建立 300-500 个健康的全基因数据库。而目前的收集状况，大部分的长者年龄平均在 80 岁以上，甚至在长庚养生文化村中，还有留美归国、高龄 90 岁的老教授，依然记忆力良好与充满活力，因此希望能研究他们的基因背景、生活环境等因素，找到保持健康长寿的关键因素。此外，该数据库也会在隐私权保护规范下，开放给手边有特殊病例的患者，跟健康数据库的基因序列做比对，分析其中的差异性。同时长庚检体数量较多，而且我们特别的是以疾病为导向，因此不一定要做很多就可以看到致病基因。

教育

长庚医院举办进行教育训练，后来扩展到每个月在基隆、林口、嘉义、高雄等地都有举办演讲。过程中结识不少其他医院的各科医师，进而彼此互相合作。后来更成立癫痫基因联盟，共同探讨抗癫痫药物的过敏基因研究。过去，许多神经科医师都是参考国外的抗癫痫药物研究，仅有少部分研究是国内学者做的，但由于规模过小，所以很难赢过国外学者。因此长庚基因医学中心致力找到台湾特有的过敏基因，让台湾的研究有机会在国际曝光。因此，多次获邀国外演讲药物过敏的钟文宏医师就建议将药物基因体学导入神经科学，和长庚以及全台各地有需求的医院医师合作，共同破解以前认为无解的药物过敏现象。透过和其他医院的医师合作与交流，运用全基因体分析，一起解开特殊疾病的难题。

未来展望

台湾虽然挹注大量资金在基因体学相关研究，但由于天生样本数小、资金也不比其他国家多，再参杂些许政治因素，要能在国际展露头角实属不易。然而，基因检测的平台不断变动，但钱永远都不够，所以长庚基因医学中心只力求不落后国外。台湾的病例完整，医院素质良好，病例也已电子化，如果能找到台湾本土的基因，和它对药物过敏关联性，就比较有机会在国际曝光。所以台湾应该运用自己的‘软实力’，也就是临床实验来提升国际竞争力。长庚医院拥有全台十分之一的病人量，因此在收案与分析都能有不错的成果，而不足之处也期望多跟外界交流，截长补短。