癌细胞产生抗药性?染色体破碎是帮凶

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基因体重排是众多癌症的关键特征之一,它能加快突变的癌细胞生长,且帮助其产生抗药性,使抗癌疗法失效。

染色体破碎帮助癌细胞基因体和 ecDAN 大规模重排

近日,加州大学圣地牙哥分校医学院的研究团队发现“染色体破碎”(chromothripsis)会导致癌细胞基因体和染色体外 DNA(extra-chromosomal DNA, ecDNA)的大规模重新排列,进而帮助突变的癌细胞不仅逃避治疗,而且更具攻击性。该研究刊登于《Nature》期刊。

该研究团队发现,在发生染色体破碎的过程中,细胞中的一条染色体被破碎成许多碎片,而在某些情况下甚至会被分解成数百个碎片,然后以重新排列的顺序重新组装。有些片段丢失了,而另一些则保留为 ecDNA。

先前研究发现,在许多类型的癌症中,多达一半的癌细胞含有 ecDNA 这些致癌基因。他们发现,这些 ecDNA 的一些元素能促进癌细胞生长,并形成名为“双微体”(double minutes)的微小染色体。

染色体破碎如何帮助癌细胞产生抗药性?

首先,该研究团队利用 Hi-C 染色体构象捕获技术和全基因体定序来确定癌细胞基因扩增的步骤以及对化疗药物 methotrexate 抗药性的机制。另外,他们还确定了染色体内基因扩增后,染色质去磷酸酶如何驱动 ecDNA 的形成。

染色体破碎在最初在低表现药物选择下形成染色体内扩增(内部),过程中,染色体持续“破裂-融合-搭桥”循环中,产生 1 兆碱基(100 megabases)长度的扩增子,并被夹在间期搭桥中(interphase bridges),然后破碎,从而产生了微核,其微囊化的 ecDNAs 是染色质的底物,再透过多聚ADP 核糖聚合酶(Poly ADP-ribose polymerase, PARP)为细胞进行修复功能时的重要蛋白质和 DNA依赖蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase, DNA-PKcs)的催化次单元转换为染色体外(外部)扩增,然后扩增的 ecDNA 可以帮助那些因化疗或放射疗法而受损的癌细胞 DNA 重新整合到染色体位置。

未来应用

该研究不仅描绘出染色质增生在癌细胞中 DNA 生命周期的作用,更解释了癌细胞如何变得更具侵略性或产生抗药性。未来可以针对此路径,去设计且开发新的药物,来防止抗药性的产生,进而改善癌症患者的存活率和生活品质。

延伸阅读:染色体臂非整倍体(CAA)影响肿瘤演变及药物反应?

参考资料:
1. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-03064-z
2. https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/breaking-bad-how-shattered-chromosomes-make-cancer-cells-drug-resistant

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