生理时钟调控染色体结构谱出基因的韵律

在细胞中，DNA 在染色体复合物中的蛋白质周围紧密地缠绕。此 3D 结构可以使 DNA 更紧密，进而防止 DNA 损伤，以及严格控制其基因表现。在正确的组织和正确的条件下，DNA 会产生折叠（folding），使启动转录的启动子（promoters）招募远端的增强子（enhancers）来控制基因表现。

近日，洛桑联邦理工学院（École polytechnique fédérale de Lausanne，缩写EPFL）的 Felix Naef 研究团队刊登于《Genes＆Development》的一篇研究指出，生理时钟（circadian clock，又称昼夜节律）会调控染色体结构，更细部来说，就是生理时钟会调控“启动子－增强子循环”，控制其基因表现，进而影响蛋白质的日夜节律表现。

该研究团队于小鼠肝脏和肾脏组织上，使用了循环染色体结构捕捉技术（circular chromosome conformation capture，4C）并结合 4C 定序（4C-seq）。该技术能分析细胞中染色体的空间组织，并检测能与特定感兴趣区域交互作用的基因体区域。结果显示，在正常生理时钟小鼠的染色体中，其启动子和增强子之间的相互作用呈现 24 小时周期振荡，与没有运转生理时钟的小鼠相反。

Cryptochrome 1 为维持生理时钟的基因，因此该研究团队然后挑选一段含有驱动 Cryptochrome 1 转录指令的远端 DNA 增强子区域，并且使它去活化。结果显示，该区域的去活化，足以破坏组织中的染色体循环节奏，并减少每日（24 小时）基因转录的频率，甚至缩短小鼠运动的昼夜节律。

该研究结果成为基因体非编码区的突变能够影响节律运动活性（circadian locomotor activity）的第一个证据，也证实了由生理时钟控制的震荡“启动子－增强子循环”，是动物体的转录作用和 24 小时循环行为的幕后管理阶层之一。

Felix Naef 博士指出，他们也在肝糖合成酶2 （Glycogen synthase 2）基因中，发现了类似的动态或昼夜节律循环。此外，该基因对于碳水化合物在肝脏中的储存和血糖恒定的调节是必不或缺的，所以生理时钟对于肝脏的生理功能也是不可或缺的。

该研究团队下一步将研究小鼠组织中是否有普遍的染色体的动态变化，以及生理时钟调控染色体后，是否能影响其他生理功能。此外，他们也进一步研究染色体变化与生理时钟相关疾病之间的关联性。

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参考资料：
1. Jerome M, et al. Genes & Development; 23 March 2018. DOI: 10.1101/gad.312397.118
2. https://www.sciencedaily.com/releases/2018/03/180326140222.htm