物质使用障碍（Substance use disorder，SUD）已成为许多先进国家的重要公卫问题，在《Science Advances》发表的新研究中，纽约西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的科学家深入探索了古柯碱使用障碍（Cocaine use disorder，CUD）患者大脑的分子变化，为未来有效疗法的开发了提供更多方向。
滥药之祸：OxyContin 在美引发的鸦片类药物成瘾危机（基因线上国际版）CUD 患者的纹状体基因表达异常
一些临床研究已发现中脑边缘多巴胺系统（mesolimbic dopaminergic system）与 SUD 和成瘾相关行为异常发展密切相关，动物模型更进一步显示，古柯碱和其他药物滥用会改变纹状体（Striatum）背侧和腹侧区域的基因表达，包含与奖赏相关的伏隔核（Nucleus accumbens），以及介导习惯形成的尾状核（Caudate nucleus）区域。
科学家推测，正是这些基因表达改变影响了成瘾者的持续行为变化，为了更了解细节，西奈山伊坎团队在新研究中对 CUD 患者和对照组死后脑组织的伏隔核及尾状核进行了 RNA 定序（RNA-seq），结果显示，两区域中表达的 RNA 明显存在重叠，显示这些分子变化很可能是 CUD 发展和维持的关键。
研究人员发现，与对照组相比，CUD 患者两区域内的神经发炎（Neuroinflammatory）过程明显受到抑制，同时纹状体中控制神经细胞在大脑中如何相互交流的蛋白质：突触跨膜转运蛋白（Synaptic transmembrane transporters）和离子型受体（Ionotropic receptors）则变得更加丰富。
经过进一步分析，研究人员发现古柯碱会增加神经突触处多巴胺（Dopamine）的数量，进而引发了一系列化学反应。随着大脑中有“第二信使”之称的环腺苷酸（Cyclic AMP）被活化，相关基因表达变也随之发生。
确认 CUD 患者与小鼠模型大脑功能变化相似
后续阶段中，团队也探索了曾在小鼠模型进行的类似研究，这些小鼠有机会自我选择服用古柯碱，在与 CUD 患者脑组织上观察到的分子变化比较分析后，研究人员也发现在两者在大脑基因表达谱上的惊人相似变化。由于难以直接研究古柯碱等药物如何影响人脑，相关研究者经常得透过动物模型来了解药物可能的影响，这项研究也验证了使用小鼠模型研究 CUD 病理生理学基础的内容。
团队还发现 CUD 患者与思觉失调症、重度忧郁症有着相关的基因失调（Dysregulated），显示这些疾病可能有一些共享的基因调节和神经回路系统还没被发现。研究人员认为，这项研究让科学家获得许多对 CUD 分子变化的新见解，也为未来相关研究提供了非常有价值的资讯及方向。
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1. Science Advances, 2023, https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add8946
2. https://www.mountsinai.org/about/newsroom/2023/cocaine-use-disorder-alters-gene-networks-of-neuroinflammation-and-neurotransmission-in-humans
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