讓伴隨式診斷、細胞和基因療法產品更安全且更優質？

台灣在 2019 年生醫產業市場規模約 511 億，較 2018 年成長 8.7%，看好台生醫產業會是台灣下一個兆元產業。另外，由於台灣擁有強大的 ICT、醫學和生技的等研發能量，使得精準醫療成為國內生醫產業發展重點之一。

近日，在 2020 亞洲生技大會（BIO Asia–Taiwan）的亞洲生技論壇中，精準醫療等專題，邀請多名專家分享，台灣可從國外的實務經驗學習，成為生醫產業成長的動力。

開啟精準醫療大門的關鍵鑰匙：伴隨式診斷

如何對症下藥是精準醫療的核心議題，而伴隨式診斷（companion diagnostic）是開啟精準醫療大門的關鍵鑰匙。

1998 年美國 FDA 同時核准了乳癌藥物 Herceptin 及其伴隨式診斷 HerceptTest。在用此藥之前，必須先透過 Herceptest 確認腫瘤是否具有 HER2 的過度表現，惟有在病人的腫瘤具有 HER2 過度表現的情況下，Herceptin 才能發揮作用，至此開啟了伴隨式治療的時代到來。

依照美國 FDA 的指引，伴隨式診斷被歸類於體外診斷醫療器材（in vitro Diagnostics, IVD），而這類器材的開發需要滿足準確性（accuracy）、精準度（precision）、測試極限（limit of detection）、特異性（specificity）等四大方向，並且需要和搭配開發的藥物進行臨床效能及意義的評估。
1. 準確性：測量質與實際數值差異
2. 精準度：多種特定狀態下測試的結果、單一狀態下多次測量的結果。
3. 測試極：大量測試後，準確率的閥值。最少要95%。
4. 特異性：偽陽性的數量。

試驗產品和伴隨式診斷的協同開發提升安全性和有效性

開發一個伴隨式診斷裝置或流程前，首先必須要了解疾病的分子特性、藥物和生物標記點的機轉、藥物的特性等，原則上必須考慮到的有五大面向：使用者需求、樣本蒐集、表現的型態、測試的方法、目標族群。

對此，Syneos Health 臨床開發、醫療器材及診斷部門的 Rachel Hoffman 執行總監表示，以試驗產品（investigational product, IP）和伴隨式診斷的協同開發方式可以藉由定性定量的測試數據，幫助藥物伴隨式診斷同時提高安全性和有效性。該方法不只能應用於臨床追蹤階段，也能應用在第 1、2、3 期臨床試驗，甚至於非臨床，都可以透過不同的方法結合伴隨診斷裝置開發來達到一加一大於二的效應。

Syneos Health / Rachel Hoffman 執行總監

在最後的臨床追蹤觀察階段，伴隨式診斷裝置可以協助進行回顧性的分析並使用基因組定序或 RT-PCR 診斷協助治療；回顧性分析透過開發過程中的樣本蒐集、方法分析、臨床追蹤和診療結果，可以驗證顯著風險以及非顯著風險，並確定伴隨治療的功能。

除了開發的流程，後端的處理也是很重要的一還，其中為保持判斷的準確性，需要保證樣品穩定且一致，包括管理、分類、存放地點、運輸方式、數量、篩選等都需要明確的規定。相信透過完善整體的開發和後端流程，伴隨式診斷將會是精準治療中的一大趨勢。

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台灣細胞和基因療法相關法規逐漸建立可望推動產業發展

細胞和基因療法目前以治療癌症、神經病學、心血管和發炎症領域為主。在過去十年中，細胞和基因療法療法產業迅速擴大。預計到 2026 年全球產值將超過 350 億美元。台灣衛生福利部於 2018 年 9 月發布《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法》（簡稱特管辦法），正式開放六項細胞治療技術，包含自體周邊血幹細胞移植、自體免疫細胞治療、自體脂肪幹細胞移植、自體纖維母細胞移植、自體骨髓間質幹細胞移植及自體軟骨細胞移植等。特管辦法通過之後，已經推動國內許多細胞療法廠商與醫院合作，開始許多治療，例如，長聖、基亞、訊聯、三顧、尖端醫等公司，陸續與中國醫大、永長欣診所、三軍總醫院、義大醫院、慈濟醫院等單位進行合作。

另外，2019 年公布《再生醫療製劑管理條例》草案，內容涵蓋基因治療、基因改造的細胞治療、細胞治療及組織工程等產品。2020 年 5 月立法院召開本草案的公聽會，但對草案內容尚無共識，目前仍由衛福部研議中。

PAT 和 Raman 光譜分析可望提升細胞與基因療法的製造品質

然而，目前細胞和基因療法產品的品質控管仍是一個棘手的問題。由於病患的年齡、基因、病程、療程的不同，使得採樣的樣本不規則，進而導致產品品質不良，甚至無法符合法規規範。因此，若能先了解採樣細胞的特性、代謝過程等，進而設計出更靈活的製造過程，以適應這種採樣可變性，讓產品品質有更高的可預估性。

英國細胞和基因治療製造中心（Cell and Gene Therapy Catapult）新穎技術部門Damian Marshall 總監表示，代謝體是細胞交互作用過程的最終產物，會給出系統中正在發生反應的功能讀數。所以，他們透過其過程分析技術（Process Analytical Technologies, PAT）提取細胞樣本，分析約 250 種代謝產物，每一個樣本中即可獲得許多訊息傳遞，也能了解複雜的細胞行為。PAT 在細胞與基因治療產品的製作分析過程中，即時監控品質，可望優化此類產品的製造過程，甚至最小化產品週期，幫助降低成本。

Cell and Gene Therapy Catapult / Damian Marshall 總監

再來，他們透過 Raman 光譜分析即時監控細胞和基因療法產品製造過程。該光譜儀的原理是通過探針發射雷射光，這些鐳射光子將與系統內的所有分子相互作用，一小部分的光子（約莫百萬分之一到十百萬分之一之間），當它們與分子相互作用時，光的波長會改變，稱為 Raman shift。再來，收集這些 Raman shift 數據，利用「每個 Raman shift 都與關注的分子有直接關係」的概念，便將能夠建立產品製造過程中發生各種反應的資料庫。例如，該光譜能即時監測細胞療法製造過程的葡萄糖消耗量，然後反饋給硬體管理器，以實際觸發生物反應器中的反應，或者使用這些資訊來告知管理者何時該執行下一個製造步驟。

它山之石，可以攻玉

雖然台灣的伴隨式診斷、細胞和基因療法產業發展較國外落後，但仍有極大的發展潛力，若能吸取國外成功研發且上市的經驗，優化自己的技術、產品，甚至與國外合作進一步的整合，不斷提升自己的國際競爭力。

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