让伴随式诊断、细胞和基因疗法产品更安全且更优质？

台湾在 2019 年生医产业市场规模约 511 亿，较 2018 年成长 8.7%，看好台生医产业会是台湾下一个兆元产业。另外，由于台湾拥有强大的 ICT、医学和生技的等研发能量，使得精准医疗成为国内生医产业发展重点之一。

近日，在 2020 亚洲生技大会（BIO Asia–Taiwan）的亚洲生技论坛中，精准医疗等专题，邀请多名专家分享，台湾可从国外的实务经验学习，成为生医产业成长的动力。

开启精准医疗大门的关键钥匙：伴随式诊断

如何对症下药是精准医疗的核心议题，而伴随式诊断（companion diagnostic）是开启精准医疗大门的关键钥匙。

1998 年美国 FDA 同时核准了乳癌药物 Herceptin 及其伴随式诊断 HerceptTest。在用此药之前，必须先透过 Herceptest 确认肿瘤是否具有 HER2 的过度表现，惟有在病人的肿瘤具有 HER2 过度表现的情况下，Herceptin 才能发挥作用，至此开启了伴随式治疗的时代到来。

依照美国 FDA 的指引，伴随式诊断被归类于体外诊断医疗器材（in vitro Diagnostics, IVD），而这类器材的开发需要满足准确性（accuracy）、精准度（precision）、测试极限（limit of detection）、特异性（specificity）等四大方向，并且需要和搭配开发的药物进行临床效能及意义的评估。
1. 准确性：测量质与实际数值差异
2. 精准度：多种特定状态下测试的结果、单一状态下多次测量的结果。
3. 测试极：大量测试后，准确率的阀值。最少要95%。
4. 特异性：伪阳性的数量。

试验产品和伴随式诊断的协同开发提升安全性和有效性

开发一个伴随式诊断装置或流程前，首先必须要了解疾病的分子特性、药物和生物标记点的机转、药物的特性等，原则上必须考虑到的有五大面向：使用者需求、样本蒐集、表现的型态、测试的方法、目标族群。

对此，Syneos Health 临床开发、医疗器材及诊断部门的 Rachel Hoffman 执行总监表示，以试验产品（investigational product, IP）和伴随式诊断的协同开发方式可以借由定性定量的测试数据，帮助药物伴随式诊断同时提高安全性和有效性。该方法不只能应用于临床追踪阶段，也能应用在第 1、2、3 期临床试验，甚至于非临床，都可以透过不同的方法结合伴随诊断装置开发来达到一加一大于二的效应。

Syneos Health / Rachel Hoffman 执行总监

在最后的临床追踪观察阶段，伴随式诊断装置可以协助进行回顾性的分析并使用基因组定序或 RT-PCR 诊断协助治疗；回顾性分析透过开发过程中的样本蒐集、方法分析、临床追踪和诊疗结果，可以验证显著风险以及非显著风险，并确定伴随治疗的功能。

除了开发的流程，后端的处理也是很重要的一还，其中为保持判断的准确性，需要保证样品稳定且一致，包括管理、分类、存放地点、运输方式、数量、筛选等都需要明确的规定。相信透过完善整体的开发和后端流程，伴随式诊断将会是精准治疗中的一大趋势。

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台湾细胞和基因疗法相关法规逐渐建立可望推动产业发展

细胞和基因疗法目前以治疗癌症、神经病学、心血管和发炎症领域为主。在过去十年中，细胞和基因疗法疗法产业迅速扩大。预计到 2026 年全球产值将超过 350 亿美元。台湾卫生福利部于 2018 年 9 月发布《特定医疗技术检查检验医疗仪器施行或使用管理办法》（简称特管办法），正式开放六项细胞治疗技术，包含自体周边血干细胞移植、自体免疫细胞治疗、自体脂肪干细胞移植、自体纤维母细胞移植、自体骨髓间质干细胞移植及自体软骨细胞移植等。特管办法通过之后，已经推动国内许多细胞疗法厂商与医院合作，开始许多治疗，例如，长圣、基亚、讯联、三顾、尖端医等公司，陆续与中国医大、永长欣诊所、三军总医院、义大医院、慈济医院等单位进行合作。

另外，2019 年公布《再生医疗制剂管理条例》草案，内容涵盖基因治疗、基因改造的细胞治疗、细胞治疗及组织工程等产品。2020 年 5 月立法院召开本草案的公听会，但对草案内容尚无共识，目前仍由卫福部研议中。

PAT 和 Raman 光谱分析可望提升细胞与基因疗法的制造品质

然而，目前细胞和基因疗法产品的品质控管仍是一个棘手的问题。由于病患的年龄、基因、病程、疗程的不同，使得采样的样本不规则，进而导致产品品质不良，甚至无法符合法规规范。因此，若能先了解采样细胞的特性、代谢过程等，进而设计出更灵活的制造过程，以适应这种采样可变性，让产品品质有更高的可预估性。

英国细胞和基因治疗制造中心（Cell and Gene Therapy Catapult）新颖技术部门Damian Marshall 总监表示，代谢体是细胞交互作用过程的最终产物，会给出系统中正在发生反应的功能读数。所以，他们透过其过程分析技术（Process Analytical Technologies, PAT）提取细胞样本，分析约 250 种代谢产物，每一个样本中即可获得许多讯息传递，也能了解复杂的细胞行为。PAT 在细胞与基因治疗产品的制作分析过程中，即时监控品质，可望优化此类产品的制造过程，甚至最小化产品周期，帮助降低成本。

Cell and Gene Therapy Catapult / Damian Marshall 总监

再来，他们透过 Raman 光谱分析即时监控细胞和基因疗法产品制造过程。该光谱仪的原理是通过探针发射雷射光，这些镭射光子将与系统内的所有分子相互作用，一小部分的光子（约莫百万分之一到十百万分之一之间），当它们与分子相互作用时，光的波长会改变，称为 Raman shift。再来，收集这些 Raman shift 数据，利用“每个 Raman shift 都与关注的分子有直接关系”的概念，便将能够建立产品制造过程中发生各种反应的数据库。例如，该光谱能即时监测细胞疗法制造过程的葡萄糖消耗量，然后反馈给硬件管理器，以实际触发生物反应器中的反应，或者使用这些资讯来告知管理者何时该执行下一个制造步骤。

它山之石，可以攻玉

虽然台湾的伴随式诊断、细胞和基因疗法产业发展较国外落后，但仍有极大的发展潜力，若能吸取国外成功研发且上市的经验，优化自己的技术、产品，甚至与国外合作进一步的整合，不断提升自己的国际竞争力。

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