文 / 蔡贤奕
小分子药物是指经由化学合成所制作出来的药物。一个小分子药物的成份通常可以被分成两个部分：第一部分是具有药效的活性成分 (active pharmaceutical ingredient; API)，负责调节疾病；另外的成分则统称为赋形剂 (excipients)，是用来使药物在身体中有较好的代谢过程或者用来使 API 有较好的物理化学特性以方便将其制作成药物产品。以此观点，我们可以将药物的制作过程看作第一阶段的 API 合成，和第二阶段的 API 与 excipients 混合。在这篇文章中，我们只谈如何将 API 与 excipients 混合并制作成药锭，会先描述三种主要的制程策略，然后描述批量制程 (batch manufacturing) 与连续制程 (continuous manufacturing) 的概念。
三种主要的药锭制作方法
- 直接压片法 (direct compression)：当药物工程师生产了 API、也决定了所需要的 excipients 之后，就要将两者均匀地混合搅拌成为粉末混合物 (powder mixture)。如果 powder mixture 具有适当的均匀度、流动性、以及压缩性等特性，就可以将这个 powder mixture 直接以压片机加压制作成药锭。
- 湿法制粒 (wet granulation)：在大部分的时候，powder mixture的特性是不适用于 direct compression 的。举例：当 API 与其他 excipients 的颗粒大小具有一定程度的差异时，就会使得 API 与 excipients 在搅拌过程中分离 (segregation)，使得 API 无法均匀的分布在 powder mixture 之中，生产出来的各个药锭就会有不同的 API 浓度，而这种产品是不可能通过法规机构检验的。为了改进 powder mixture 的均匀度、流动性和压缩性等特性，wet granulation 的方式已经被广泛使用。其过程就是将不同成分的粉末以黏结剂 (binder) 结合在一起，使其成为一个个聚合的颗粒，借此改进最终 powder mixture 的特性。以上述例子而言，原本会产生 segregation 的 API 在经过 wet granulation 之后其分离的程度就会获得改善。
- 乾式制粒 (Dry granulation)：dry granulation 也会被用来改善 powder mixture 的特性。Dry granulation 与 wet granulation 不同的地方在于 dry granulation 是以机械力将 API 与 excipients 压成一片片的片段，然后再以研磨的方式将这些小片段打碎成适当大小的颗粒方便压锭。
依照不同的目的，上述的三种方法都是可以被调整的。举例:在制作强效药物时 (high potent drug；指一个药锭中仅需要少量的 API 就有足够的治疗效果)，由于使用的 API 是比 excipients 相对少很多的，为了避免 segregation 或聚集 (agglomeration) 的情况发生，可以选择先将 API 与某一种 excipient 先以 wet granulation 混合，然后再将该产物与其余的 excipients 均匀混合或者甚至再作一次 granulation 然后压片。最后，在药锭生产出来后，可以继续以镀膜 (coating) 的方式改善药锭的颜色、气味、口味、溶解速度等特性。
批量制成与连续制程
在工程的语言中，药物制程的各个步骤叫做药物单元操作，从第一阶段 API 的化学合成 (synthesis)、结晶 (crystallization)、纯化和研磨再到 API 与 excipients 的搅拌、granulation、与压片镀膜，这些都是不同的单元操作。而传统上制作药锭的方式是批量式的执行各个单元操作，所谓批量就是指各个单元操作的产物是一批一批地被制造出来的，其定义就是原料先被放入机器中，当进料结束后才开始执行单元操作，而在单元操作结束后才收集产物。
当我们以整个药物制程来看时，批量的制程就是将上游的单元操作所产出的产物批量式地送去下游的单元操作，持续这个步骤直到产出药锭 (图一(1))。与之不同的，近年来正在快速开发的连续制程是指在单元操作运作的过程中，原料可以持续的被补充，产物也可以持续的被收集。所以各个单元操作会被连接起来成为一个连续的系统 (图一(3))。当然，连续制程的概念可以仅被运用在第二阶段的药物制程 (图一(2))。
图一、批量式制程与连续制程的示意图。(1). 传统的批量制程；(2).混合式的连续制程；(3). 从头到尾的连续制程。图片来源：Fernando J. Muzzio, Continuous Manufacturing [Lecture material]. Department of Chemical and Biochemical Engineering, Rutgers University, New Jersey, USA.
连续制程为什么变得热门?
批量制程与连续制程各自有不同的优点和缺点，这在文献中很容易找到各种比较。而之所以连续制程会在近年来被快速发展有下面几个原因：
- 受惠于制程分析科技 (Process Analysis Technology) 的发展，药物工程师渐渐的可以在单元操作的过程中监控制程运作的情况，这种工具是连续制程得以被开发的关键。另外，产物以及制程的品质是在制程的运作过程中就一直被监控著，所以所有的原物料、中间产物、最终产物都会受到监控，这种线上 (on-line) 和即时 (real time) 品管的模式会比批量制程使用的终端 (end point) 品管模式来的可靠，因为终端品管的模式会带入许多变因与误差来源，例如：取样 (sampling)。这个根本上的不同使得连续制程较受青睐。
- 美国食品药物管理局 (FDA) 很鼓励连续制程的开发，他们预测未来 25 年药物制程将会变得低污染、有可塑性且效率更高。
- 美国政府已经投入许多资源在发展药物的连续制程，今年已经将连续制程列为优先开发的五项高科技之一，参考：Advanced Manufacturing National Program Office 。
FDA 目前已核准两个连续制程所生产的药物，第一个是 Vertex Pharmaceuticals 的 Orkambi，第二个是 Janssen (Johnson & Johnson 的子公司) 的 Prezista。目前包含 Pfizer, GSK, Johnson & Johnson, Vertex, Novartis, Abbvie, Eli Lilly 与 BMS 等药厂以及 Patheon 和 Hovione 等 CMO 公司也都正在发展连续制程技术，因此未来可预见会有愈来愈多的连续制程小分子药物在市面上。值得一提的是，不仅是业界与政府单位，学术单位如 Rutgers, Purdue, NJIT, University of Puerto Rico 和 MIT 也都参与了连续制程的发展。例如 Janssen 就是与 Rutgers 一起合作发展 Prezista 的连续制程； MIT 与 Novartis 设立了一个中心来共同发展连续制程技术。这样的系统使得学生有机会学习业界和政府单位使用的科技、想法和趋势，是个很好的模式。旧有的制药方式已逐渐不符合市场需求，连续制程概念将是制药产业的趋势，从 FDA 的政策和许多大药厂包含 Pfizer, GSK, Vertex, Novartis, Abbvie, Lilly, BMS 都已经投入资源在这项技术就可见一斑，而且该技术也能使制药过程更加符合经济效益，带动产业升级，相当令人期待 !
本文由 Rutgers University, Chemical and Biochemical Engineering Department, 研究生 蔡贤奕提供，如须转载请联系：service@geneonlineasia.com
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1. Fernando J. Muzzio, Continuous Manufacturing [Lecture material]. Department of Chemical and Biochemical Engineering, Rutgers University, New Jersey, USA.
