在三十二歲時第一次心肌梗塞發作，不到半年內二度發作，接受手術裝置冠狀動脈血管支架，然而在二十多年後，血管造影檢查再度發現三條冠狀動脈狹窄，而必須再次手術裝置支架以維持心肌的血液供應。這是我父親的親身經歷，然而，全世界也有許多人深受此疾病所擾。
什麼是冠狀動脈疾病？
冠狀動脈疾病（coronary artery disease）是最常見的心血管疾病，多年來也一直位居全球死因之首。美國心臟協會（American Heart Association）2016 年度報告預估今年將會有超過九十萬名美國國人可能發生心肌梗塞甚至危及生命。
冠狀動脈是提供心肌氧氣與養分的主要管道，而冠狀動脈疾病起因於動脈粥狀硬化斑塊（atherosclerotic plaque）在血管中堆積，阻礙心肌正常的血液供應。動脈粥狀硬化的背後涉及多種複雜並生理機制，包含：血管上皮細胞功能失衡、血管壁中發生炎症反應、帶有膽固醇（cholesteral）的脂蛋白（lipoproteins）在管壁中堆積、血管壁的平滑肌層增生並導致管徑狹窄，當動脈粥狀硬化斑塊的表面破裂時，斑塊破裂處會形成血塊阻塞血流，導致供應心肌的血液不足、心肌細胞死亡，而引發心絞痛或心肌梗塞。
長年的觀察性流行病學以及轉譯醫學的研究，人們已知道遺傳因子與生活型態都與冠狀動脈疾病密不可分，年齡、性別、吸煙、飲食習慣等都是風險因子；血液循環中低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）增加、富含三酸甘油脂的脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein，TRL）增加以及高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）減少，都是高風險群的特徵，更早在 1950 年代的臨床觀察紀錄就指出冠狀動脈疾病是可遺傳的疾病。
由臨床到分子 揭開疾病的遺傳結構
1985 年一項家族研究（family-based studies）報告，調查一名罹患家族性高膽固醇血症（familial hypercholesterolaemia）男性的家族基因，發現這名男性患者以及其母親的基因中，都發現負責轉錄低密度脂蛋白受體的 LDLR 基因中有五千鹼基對（5 kb）的缺失，這樣的基因缺陷影響肝臟對 LDL 的代謝，導致血中膽固醇增加而引起早發性冠狀動脈疾病。這份研究是科學史上首次證實：單一基因的缺失與罹患冠狀動脈疾病的風險有關。
隨著人類全基因體的揭序、基因定序的技術更迭以及大型生物資料庫的建置，冠狀動脈疾病的遺傳分析從家族研究拓展至大規模的全基因體關聯研究（genome-wide association studies，GWAS），又稱為常見變異關聯研究（common variant association studies， CVAS），透過分析疾病患者的基因變異，並與健康的個體進行比較，分析變異基因出現的頻率。最早的 CVAS 報告發表於 2007 年，指出 9p21 基因座（locus）容易出現變異，造成患病風險至少增加約 30 %，後續研究更找出約 60 個與冠狀動脈疾病息息相關的基因座，其中部分基因座與 TRLs 的代謝有關，部分則與血壓調節、凝血機制有關。
從關聯研究 深入探究生理機制
CVAS 幫助我們了解基因與疾病表現的關聯，但是其中許多生理機制仍難以解釋。科學家進一步透過罕見變異關聯研究（rare variant association studies，RVAS），分析頻率罕見地對偶基因，發現至少九種罕見的基因變異與疾病風險密切相關。這些基因主要與各類脂蛋白的代謝有關，其中三種基因 LDLR、LPL 與 APOAS 的表現若被抑制會提高患病風險，而 PCSK9、NPC1L1、ASGR1、APOC3、ANGPTL 以及 LPA 基因表現若被抑制，則有助於降低患病風險，後五種基因被稱為防護型變異（protective variants）。
當我們知道疾病與基因的關聯與機制之後，最重要的是應用這些資訊，找出有效而安全的治療策略。許多治療心血管疾病的藥物模擬防護型變異基因的作用，以達到降低血中膽固醇的目的。然而，現在發展新藥的成本不斷增加，估計每一個新藥上市前必須耗資 14 億美金，因為大多數的化合物都沒有足夠的治療效力或是具有毒性。
基因體醫療與基因剪輯 治療疾病新契機
基因體醫療（genomic medicine）又稱為精準醫療（precision medicine）是目前的發展趨勢，結合個人基因型的紀錄與臨床醫療病歷，能更準確的預測治療藥物在不同個體的效力與毒性；未來甚至有可能以基因剪輯技術治療冠狀動脈疾病。科學家利用 CRISPR-Cas9 在小鼠進行實驗，注射經特殊設計的病毒載體（viral vector），抑制肝細胞表現 PCSK9 基因，改變近 50 % 的肝細胞基因表現，並使成功地使膽固醇濃度降低 40 % ，是相當令人振奮的成果。
不過若使用基因剪輯進行治療，對健康將會帶來不可逆的改變。因此在正式將此技術引入臨床應用之前，需要謹慎的評估與檢視。目前科學家們正朝著幾個層面努力，包含：試圖降低病毒載體所引起的免疫反應、提升基因編輯的效力與準確度、確保嵌入的基因序列不影響其他基因而產生脫靶效應（off-target effect）。
科學家願景在未來十年間，透過基因學的發展，能以不同的視角分析冠狀動脈疾病根源，研發更有效且安全的治療方式，並提供病患與醫療人員全面的遺傳訊息，以助於早期預防甚至根絕疾病。
文 / Joanne Shih
職場新趨勢：了解遺傳諮詢師的 6 件事參考資料：
1.Khera, Amit V., and Sekar Kathiresan. Genetics Of Coronary Artery Disease: Discovery, Biology And Clinical Translation. Nature Reviews Genetics 18.6 (2017): 331-344
2.Mozaffarian, D. et al. Heart disease and stroke statistics – 2016 update: a report from the American Heart Association. Circulation 133, e38-e360 (2016)
圖片來源：
1.http://healthbistro.lifescript.com/2015/07/16/video-can-you-spot-who-is-having-a-heart-attack/
2.Khera, Amit V., and Sekar Kathiresan. “Genetics Of Coronary Artery Disease: Discovery, Biology And Clinical Translation”. Nature Reviews Genetics 18.6 (2017): 331-344
