在三十二岁时第一次心肌梗塞发作，不到半年内二度发作，接受手术装置冠状动脉血管支架，然而在二十多年后，血管造影检查再度发现三条冠状动脉狭窄，而必须再次手术装置支架以维持心肌的血液供应。这是我父亲的亲身经历，然而，全世界也有许多人深受此疾病所扰。
什么是冠状动脉疾病？
冠状动脉疾病（coronary artery disease）是最常见的心血管疾病，多年来也一直位居全球死因之首。美国心脏协会（American Heart Association）2016 年度报告预估今年将会有超过九十万名美国国人可能发生心肌梗塞甚至危及生命。
冠状动脉是提供心肌氧气与养分的主要管道，而冠状动脉疾病起因于动脉粥状硬化斑块（atherosclerotic plaque）在血管中堆积，阻碍心肌正常的血液供应。动脉粥状硬化的背后涉及多种复杂并生理机制，包含：血管上皮细胞功能失衡、血管壁中发生炎症反应、带有胆固醇（cholesteral）的脂蛋白（lipoproteins）在管壁中堆积、血管壁的平滑肌层增生并导致管径狭窄，当动脉粥状硬化斑块的表面破裂时，斑块破裂处会形成血块阻塞血流，导致供应心肌的血液不足、心肌细胞死亡，而引发心绞痛或心肌梗塞。
长年的观察性流行病学以及转译医学的研究，人们已知道遗传因子与生活型态都与冠状动脉疾病密不可分，年龄、性别、吸烟、饮食习惯等都是风险因子；血液循环中低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）增加、富含三酸甘油脂的脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein，TRL）增加以及高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）减少，都是高风险群的特征，更早在 1950 年代的临床观察纪录就指出冠状动脉疾病是可遗传的疾病。
由临床到分子 揭开疾病的遗传结构
1985 年一项家族研究（family-based studies）报告，调查一名罹患家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolaemia）男性的家族基因，发现这名男性患者以及其母亲的基因中，都发现负责转录低密度脂蛋白受体的 LDLR 基因中有五千碱基对（5 kb）的缺失，这样的基因缺陷影响肝脏对 LDL 的代谢，导致血中胆固醇增加而引起早发性冠状动脉疾病。这份研究是科学史上首次证实：单一基因的缺失与罹患冠状动脉疾病的风险有关。
随着人类全基因体的揭序、基因定序的技术更迭以及大型生物数据库的建置，冠状动脉疾病的遗传分析从家族研究拓展至大规模的全基因体关联研究（genome-wide association studies，GWAS），又称为常见变异关联研究（common variant association studies， CVAS），透过分析疾病患者的基因变异，并与健康的个体进行比较，分析变异基因出现的频率。最早的 CVAS 报告发表于 2007 年，指出 9p21 基因座（locus）容易出现变异，造成患病风险至少增加约 30 %，后续研究更找出约 60 个与冠状动脉疾病息息相关的基因座，其中部分基因座与 TRLs 的代谢有关，部分则与血压调节、凝血机制有关。
从关联研究 深入探究生理机制
CVAS 帮助我们了解基因与疾病表现的关联，但是其中许多生理机制仍难以解释。科学家进一步透过罕见变异关联研究（rare variant association studies，RVAS），分析频率罕见地对偶基因，发现至少九种罕见的基因变异与疾病风险密切相关。这些基因主要与各类脂蛋白的代谢有关，其中三种基因 LDLR、LPL 与 APOAS 的表现若被抑制会提高患病风险，而 PCSK9、NPC1L1、ASGR1、APOC3、ANGPTL 以及 LPA 基因表现若被抑制，则有助于降低患病风险，后五种基因被称为防护型变异（protective variants）。
当我们知道疾病与基因的关联与机制之后，最重要的是应用这些资讯，找出有效而安全的治疗策略。许多治疗心血管疾病的药物模拟防护型变异基因的作用，以达到降低血中胆固醇的目的。然而，现在发展新药的成本不断增加，估计每一个新药上市前必须耗资 14 亿美金，因为大多数的化合物都没有足够的治疗效力或是具有毒性。
基因体医疗与基因剪辑 治疗疾病新契机
基因体医疗（genomic medicine）又称为精准医疗（precision medicine）是目前的发展趋势，结合个人基因型的纪录与临床医疗病历，能更准确的预测治疗药物在不同个体的效力与毒性；未来甚至有可能以基因剪辑技术治疗冠状动脉疾病。科学家利用 CRISPR-Cas9 在小鼠进行实验，注射经特殊设计的病毒载体（viral vector），抑制肝细胞表现 PCSK9 基因，改变近 50 % 的肝细胞基因表现，并使成功地使胆固醇浓度降低 40 % ，是相当令人振奋的成果。
不过若使用基因剪辑进行治疗，对健康将会带来不可逆的改变。因此在正式将此技术引入临床应用之前，需要谨慎的评估与检视。目前科学家们正朝着几个层面努力，包含：试图降低病毒载体所引起的免疫反应、提升基因编辑的效力与准确度、确保嵌入的基因序列不影响其他基因而产生脱靶效应（off-target effect）。
科学家愿景在未来十年间，透过基因学的发展，能以不同的视角分析冠状动脉疾病根源，研发更有效且安全的治疗方式，并提供病患与医疗人员全面的遗传讯息，以助于早期预防甚至根绝疾病。
文 / Joanne Shih
职场新趋势：了解遗传咨询师的 6 件事参考资料：
1.Khera, Amit V., and Sekar Kathiresan. Genetics Of Coronary Artery Disease: Discovery, Biology And Clinical Translation. Nature Reviews Genetics 18.6 (2017): 331-344
2.Mozaffarian, D. et al. Heart disease and stroke statistics – 2016 update: a report from the American Heart Association. Circulation 133, e38-e360 (2016)
图片来源：
1.http://healthbistro.lifescript.com/2015/07/16/video-can-you-spot-who-is-having-a-heart-attack/
2.Khera, Amit V., and Sekar Kathiresan. “Genetics Of Coronary Artery Disease: Discovery, Biology And Clinical Translation”. Nature Reviews Genetics 18.6 (2017): 331-344
