找到旧药新用的新冠病毒潜力新治疗：抗病毒药物＆症状治疗

当全球笼罩在新冠病毒的袭击中，越来越多人试图了解是否有可行疗法、疗法的安全与有效性及如何能普及。但在解决这个复杂的问题前，许多注意事项与差异点需要先一步被厘清。

临床病程与标准照护

根据美国疾病管制与预防中心报告，感染 SARS-CoV-2 的病患ˋ可能出现的临床表征从无症状、轻微症状 (咳嗽、呼吸短促、发烧)、中重度伴随并发症状 (低血氧、肺炎) 到需要住院治疗以及各种不同程度的医护辅助，像是补充氧气或是机械性呼吸支持等程度都有 [1]。

目前的标准护理程序可能根据病患的临床症状、检测为阳性后的病程进展天数，以及其他超出人为控制的因素而有所不同。同样值得关注的是即便全球目前有数百项临床试验中正在确认非常多全新的或是老药新用的疗法，目前也尚未有 FDA 核准的 COVID-19 或相关症状的治疗药物。

以下我们列举数项正在进行临床试验的老药新用 COVID-19 药物 (到 2020 年 4 月结束前，进行到临床第 2 或 3 期试验)。我们将这些药物按照治疗形式分为：针对症状治疗药物、抑制病毒生长 (抗病毒药物)。

1. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/communication/guidance-list.html

抗病毒药物：

Remdesivir

Gilead 公司的 remdesivir 是一项原先研发来对抗 Ebola 病毒的广泛性的抗病毒药剂，当这项单氨基磷酯质 (腺嘌呤核苷的结构类似物) 准药品被代谢，机会结合到新生成的 RNA 链中阻断 RNA 聚合酶 (RNA-dependent RNA polymerase, RdRp) 的作用，让 RNA 的复制中止。虽然这项预备药物尚未展现出其他抗 Ebola 药物一样的有效性，但在人体中的安全性却是已经被验证无虞的。此外 remdesivir 被发现能够抑制 SARS-CoV, MERS-CoV及蝙蝠相关的冠状病毒株 [2]，近来更在恩慈疗法 [3] 的开放式临床试验中展现出对 COVID-19 病患症状具有疗效。

目前共有 8 个登记使用 remdesivir 的临床试验，第1 个在美国的随机有对照组试验正在测试Gilead药厂的 remdesivir 和安慰剂在病患身上施用的疗效差异，这项试验由美国国家过敏和传染病研究所 (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID) [6] 执行中。还有另外两项试验正在评估remdesivir的疗效与标准护理程序对于中度 [8] 与重度 [7] 症状患者的差异。

第一项由 NIAID 执行的试验结果刚刚出炉 [9]，在初步目标 (康复所需时间) 施用 remdesivir 治疗的患者耗时较安慰剂组快了 31％，并有较高的存活效益 (survival benefit)。此外 Gilead 在不久前也释出新闻稿宣布另一项 remdesivir 临床实验的数据，说明在重症 COVID-19 身上施用 5 天疗程与 10 天疗程的临床效益是相似的，Gilead 公司表示这样缩短疗程的结果显示了更多病患能够得到足够且即时的药物协助。

第 2 项临床试验是针对中度症状的新冠病毒感染者，整体数据预计会在2020 年 5 月底完成，届时将能帮助研究者了解更多 remdesivir 在临床上的应用效益。针对 COVID-19 确诊阳性轻症到重症不等的患者，3 项恩慈疗法延伸使用的相关临床试验，与 2 项使用 remdesivir 与标准护理程序或其他潜力药物比较的试验也正在如火如荼地进行中。

于此同时来自中国最近发表的临床结果，显示了冲突性的结果，研究者进行了安慰剂对照的研究，并宣称“remdesivir 治疗在治疗时间的初步确认点和对照组并没有差异”，在研究中的确能看见病患施用 remdesivir 后有症状的改善，但在统计上并没有显著差距 [4]。

1. Warren TK, et al. (2016) Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature 531(7594):381–385.

2. Agostini ML, et al. (2018) Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. MBio 9(2):1–15.

3. Grein J, et al. (2020) Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med:1–10.

4. Wang, et al. (2020) Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9

5. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19&term=remdesivir

6. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04280705

7. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04292899

8. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04292730

9. https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19

10. https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-investigational-antiviral-remdesivir-in-patients-with-severe-covid-19

Hydroxychloroquine & Chloroquine

Hydroxychloroquine (HCQ) 和 Chloroquine (CQ) 是常见用来治疗疟疾以及自体免疫疾病，如类风湿性关节炎和红斑性狼疮等的小分子药物，这两项药品都是4-氨基喹啉，作为若剪可以作用并累积在细胞内区室像是酸性溶体里，阻断 MHC class II (major histocompatibility complex，MHC) 调控的自体抗原表现作用，或在内噬体中影响TLR (Toll-like receptors) 的细胞内蛋白讯号及发炎前导作用细胞因子。HCQ 和 CQ 确切作用的机制根据组织与疾病有所不同，而在COVID-19 中的机制则尚未被完全厘清。

目前有超过 130 项临床试验宣称或正在召集受试者要测试 HCQ、CQ 治疗COVID-19 的效果，值得关注的分子是在白宫多次提及后受到大量关注的 azithromycin，虽然这项抗生素经常与 HCQ 一起进行试验测试，但美国国家卫生研究院 (National Institutes of Health, NIH) 考虑到可能会产生的毒性，并不建议病患在临床试验规范外使用这项合并治疗。

1. Schrezenmeier, E, et al. (2020) Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nature Rev Rheum 16:155-166

2. Fox, R, et al. (1993) Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Sem Arthr Rheum 23(2):82-91

3. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19&term=hydroxychloroquine

4. https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapeutic-options-under-investigation/

Avigan (favipiravir)

Favipiravir 是日本富士企业下的 Toyoma Chemical公司制造的抗病毒药品，2014年被核准于治疗新型或是严重流感病毒患者。因为同时也可用为 Ebola 病毒治疗而受到瞩目，作为吡嗪酰胺 (pyrazinecarboxamide) 衍生物，此药物的作用机制是在进入细胞内受到磷酸化后抑制 RNA 聚合酶作用 [1]。

因为和多种病毒的 RNA 聚合酶作用位点具有想赐姓，这项抗病毒药物也被推测对于感染 RNA 冠状病毒的COVID-19患者能达到有效治疗。在 2020 年 4 月末已经有 10 个 favipiravir 临床试验申请进行，希望能够研究这项药物对于病情正在恶化或是住院的轻微到中度症状病人是否有帮助，试验结果最快能在同年 7 月公布。

1. Furuta, Y, et al. (2017) Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 93(7):449-463

2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04336904?term=favipiravir&cond=COVID-19

症状治疗：

细胞因子释放症候群 (cytokine storm) 以及伴随而来的肺部发炎都被描述为 COVID-19 的症状与病情恶化的潜在原因，特别是造成急性呼吸窘迫症候群 (acute respiratory distress syndrome)。因为 IL-6 负责活化人体中的急性免疫反应，能与之结合的 Interleukin-6 receptor, IL6 受体目前被推测为有力的抑制标靶 [1]。

1. Guo, W, et al. (2020) Diabetes is a risk factor for progression and prognosis of COVID-19. Diabetes Metab Res Rev. e3319

Actemra (tocilizumab)

Tocilizunmab 是罗氏药厂研发来治疗类风湿性关节炎及儿童特发性关节炎的免疫抑制剂，在 2010 年由美国 FDA 核准后以 Actemra 药名出售 [1]。就像学名所指示的，这是一个人类化单株抗体，能专一性与 IL-6 受体结合使 IL-6 细胞因子被排除在免疫反应与自体免疫疾病的调节途径之外 [2]。

已经有超过 20 个临床试验正在证实是否中度到重度的病患使用 tocilizumab 能减缓 COVID-19 感染症状 [3]，另外还有更早一点开始施用药物 tocilizumab 是否能减少病患使用机械是呼吸辅助的可能性。

1. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125276s114lbl.pdf

2. Tanaka, T, et al. (2014) IL-6 in Inflammation, Immunity, and Disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 6(10): a016295

3. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19&term=tocilizumab

Kevzara (sarilumab)

Sarilumab 同样为 IL-6 受体的单株抗体药物，由 Sanofi 药厂与 Regeneron 药厂共同研发并于 2017 年得到核准上市，基于近期中国初步研究中显示 tocilizumab 能治疗 COVID-19 患者发炎反应，Sanofi 与 Regeneron 药厂在 3 月宣布将测试 Kevzara 治疗新冠病毒患者的效果。

10 项使用 sarilumab 与标准护理程序或其他抗发炎类药物、抗病毒药物或是可体松类药物的临床试验正在进行中，其中一项整合性由 Regeneron 赞助跨美国 63 个研究单位的大型试验，将会在各种组别病患中研究使用两种剂量的 sarilumab 效果。

1. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761037s000lbl.pdf

2. http://www.news.sanofi.us/2020-03-16-Sanofi-and-Regeneron-begin-global-Kevzara-R-sarilumab-clinical-trial-program-in-patients-with-severe-COVID-19

3. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sarilumab&cond=COVID-19

4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04315298

Avastin (bevacizumab)

Avastin 是罗氏药厂经 FDA 核准上市的抗血管生长抑制剂，通常用于癌症治疗 (2004) [1]，它能抑制血管内皮生长因子 A (Vascular endothelial growth factor A, VEGF-A) ，结合先前实验证据在新冠病毒患者体内 VEGF-A 表现量上升并可能因为提高的血管渗透性导致 ARDS 以及肺积水，这只药物协助改善症状的潜力。目前为止 3 个临床试验正在检视是否降低 VEFGF-A 的作用能够改善新冠病毒患者的临床预后。

1. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125085s301lbl.pdf

2. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/downloads/Huang-2019-nCoV-clinical-features-Lancet-1-24-2020.pdf

3. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19&term=bevacizumab

Jakafi (ruxolitinib)

Incyte 所研发的小分子激酶抑制剂 ruxolitinib 被 FDA 核准为骨髓纤维化以及真性红血球增生症的治疗处方 [1]，其治疗机制为抑制 JAK1/2 (Janus kinase 1/2) 所调控的细胞因子反应以及免疫功能。在新冠病毒感染病患中这个调控途径被认为会将低免疫高度活化病已经被使用在超过 10 个已发布或是正在招募受试者的临床试验中 [2]。