全球尚未与疫情奋战，并且科学家认为第二波感染有一定可能性发生，现阶段多数地区，仍持续执行严格的个人卫生习惯和社交距离，来减少可能感染的人数。在发展出有效疗法前，透过对现有的临床数据审视，能够帮助我们学着与 SARS-CoV-2 共存。为了达到此目的，本文集中关注较少被讨论的，神经系统相关联的 COVID-19 症状。
根据美国疾病管制与预防中心 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 统计，感染的病患通常在接触到病原体 2-14 天之后，会出现轻度到重度症状，包括发烧、干咳、喉咙痛、头痛和疲劳，甚至更严重的症状如：呼吸困难和胸痛[2]。最近临床也发现，COVID-19 除了会造成呼吸系统疾病外，也会对神经系统造成影响，进而造成生命危险。常见的神经性症状包括头晕、嗅味觉丧失、意识丧失或致命的缺血性、出血性脑中风[2]。
COVID-19 会导致包含神经系统在内的多重器官衰竭
一项来自武汉的研究显示，约有 40% 病患会出现神经系统异常症状[3]。这些神经异常症状普遍出现在感染后症状严重，且原本就有其他疾病的 65 岁以上患者中。美国疾病管制与预防中心将原本就患有高血压、糖尿病、气喘、肥胖、心脏病、肝或肾疾病和因为癌症治疗、爱滋病或器官移植而造成的免疫不全症候群的病患归为高危险族群。且新的研究指出年龄较小的孩童可能会出现类似川崎氏病 (Kawasaki disease) 的高度发炎症[4]。
性别也会影响受感染机率。因为在男性中，特别是患有心脏衰竭的男性与女性相比，拥有较高含量的 ACE2 (Angiotensin I converting enzyme 2) 受体，导致更容易感染到 SARS-CoV-2。新冠病毒透过 ACE2 受体附着并进入宿主细胞，此受体表现在许多组织，其感染可引起全身性症状和多重器官衰竭。病患会出现许多并发症，包括：肾衰竭、心血管损害和凝血障碍。其他症状还有早期的皮肤红疹、呼吸困难、呼吸疾病引起的低血氧、嘴唇和脸部发蓝，及手指和脚趾部位坏死。
与 COVID-19 相关的神经性疾病
严重的 COVID-19 病患会表现出因病毒造成的神经系统症状。一项武汉医院的研究发现病患的神经性症状可分成：影响中枢神经系统 (会有头晕、头痛、意识丧失、急性脑血管疾病、共济失调和癫痫发作等症状)、另一类则表现在周围神经系统 (有嗅觉、味觉和/或视觉丧失和神经痛等症状)，还有一类是骨骼肌损伤[3]。
严重感染者也会出现意识丧失的症状。COVID-19 已被发现会对意识 (例如:嗜睡、昏迷等) 和认知功能 (例如:精神混乱、谵妄等) 皆产生影响。当年长者罹患严重感染，急性脑血管并发症会导致缺血性或出血性中风。大多数的神经性症状会在病患住院后的 1-2 天内出现。特别的是有些病患只表现神经性症状，而没有出现发烧、咳嗽、厌食或腹泻等典型症状。
新冠病毒感染也会影响脑组职，引发发炎反应，造成病毒性脑膜炎。大脑发炎引起的神经组织受损会产生如头痛、高烧、呕吐、抽蓄、意识障碍等症状。
全身性感染和低血氧也会间接对脑功能有负面的影响，进而造成缺氧性脑病变[5]，造成脑水肿，病况较轻的患者可能会出现头痛、焦虑、嗜睡和谵妄。较严重的患者可能会出现定向障碍 (无法辨识人、地、时，三个向度的定向感)、昏迷和脑瘫痪。此外，一部份的病患可能出现血栓，从而造成缺血性或出血性脑中风。
造成神经系统损害的可能机转
一、病毒直接侵入大脑
对神经系统产生影响有直接和间接两种途径。目前的推测是病毒借由血液和/或周围神经的传输而进入脑中。一旦病毒感染并杀死宿主细胞，病毒颗粒会释放到血液中，造成全身性感染并突破血脑障壁。
此外，病毒可以感染周围神经，并延著神经进入到脑组织，或经由鼻腔中的嗅神经元来传输病毒[6]。已知冠状病毒可以透过空气飞沫 (产生于打喷嚏和咳嗽) 传播，感染呼吸系统。因为嗅神经和嗅球位在鼻腔中，使其成为病毒在鼻腔表皮细胞和大脑间传播的通道，如此病毒可能在早期感染阶段进入到大脑中。
病毒透过血液或神经元侵入到脑组织的实际路径尚未被实验证明，还需要进一步的研究。嗅神经元受损可能是导致 COVID-19 病患嗅觉丧失的原因，有趣的是嗅觉丧失的同时并不会有鼻塞的情况发生。
二、缺氧和发炎性细胞激素使大脑受损
冠状病毒会严重损害呼吸系统，病毒颗粒感染肺泡细胞和微血管，受感染的细胞会变成病毒制造工厂，生产更多新的病毒、感染更多细胞。最终，死亡的细胞与受损的微血管产生的液体聚积在肺泡中，受损和发炎反应会使肺泡壁增厚，造成气体交换困难，产生呼吸系统疾病和肺炎。
呼吸困难会造成缺氧，增加脑组织中的无氧代谢和酸性代谢副产物堆积。为了清除这些堆积产物，大脑血管会扩张、增加血液流速，伴随着脑血管通透性增加，使水分从血管进入细胞间质，而造成脑水肿。脑水肿属于严重的并发症，肿胀会阻碍血液流动的速度，导致出血。如果患者缺氧的状态持续，会瘫痪 COVID-19 病患的大脑活性，逐渐恶化产生嗜睡，甚至是昏迷。
冠状病毒也会诱发细胞激素风暴，损害脑细胞。单从目前的细胞培养实验来看，此种病毒可能直接感染脑中微胶细胞 (microglia) 和星状细胞 (astrocyte)，增加细胞激素 IL-6 (Interleukin-6) 产生，使 COVID-19 症状加剧。
与 ACE-2 相关联的脑血管疾病
重症患者体内的 D-dimer (血液凝块形成与降解的指标) 升高和血小板严重减少，会使血液凝块在血管中形成，阻碍血液循环，造成缺血性脑中风，或使血管破裂产生脑出血。此外，由全身性感染引发的细胞激素风暴，与呼吸系统受损造成的缺氧会加剧病患的症状，增加罹患脑血管疾病的机率。ACE-2 是一个控制血压的重要蛋白，病毒与 ACE-2 结合会抑制其功能，导致血压升高、增加出血性中风的机率。
总结
综合上述，COVID-19 不只会造成呼吸系统疾病，也会影响包括神经系统在内的多重器官。严重感染的年长病患会因为自身原有的疾病，更容易表现神经性症状。而丧失嗅觉和味觉，则为通常为无症状带因者首先出现的异常状况。因此，在没有出现冠状病毒感染的其他症状情况下，嗅味觉丧失被认为是疾病感染的早期迹象[7]。有出现嗅味觉丧失的人应该严格实行自我隔离，以限制病毒传播。
仅出现神经性异常症状的病患，也应该要进行新冠病毒的检测。且重症患者有可能罹患神经性症状：包括头痛，甚至是会危害生命的脑中风或脑出血，因此医疗人员应密切监测 COVID-19 病患的大脑功能和活性。
翻译：Lucy
编辑：Ray
参考资料：
- https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/symptoms-testing/symptoms.html
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159120303573?via%3Dihub
- https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2764549
- https://www.nytimes.com/2020/05/13/health/coronavirus-children-kawasaki-pmis.html
- https://www.bmj.com/content/368/bmj.m1091https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7163592/
- https://www.nytimes.com/2020/03/22/health/coronavirus-symptoms-smell-taste.html
- https://geneonline.news/en/2020/05/18/a-review-of-neurological-symptoms-in-covid-19-patients/?doing_wp_cron=1590376980.5585639476776123046875
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