生物技術與病毒的競速大賽:全球疫苗研發近況

2019 年底，中國傳出非典型肺炎案例，在短時間內引發全球大流行，截至 5/3 為止，全球累積確診已突破 340 萬例，超過 24 萬人死亡。在疫情嚴峻之時，世界各國提出各種鎖國、封城、隔離等政策，雖有效延緩疫情，卻也對全球經濟造成重創。中國首季 GDP 大跌 6.8%、美國 GDP 萎縮 4.8%、歐元區 GDP 下跌3.8%。在隔離政策奏效的地區，開始思考如何逐步重啟經濟，然而在安全及有效的疫苗問世之前，全球恐怕都還只能輪流維持「半正常」的生活型態。

生物技術進步讓疫苗的研發更為快速，但即使如此，在疫苗正式上市前，仍然有許多的挑戰需要克服。2003 年的 SARS 從基因定序到疫苗進入臨床試驗便花費了 20 個月，COVID-19 爆發至今不到半年，卻已有七支疫苗進入臨床試驗 (如表一)，而臨床前試驗的疫苗更高達 71 支。疫苗開發技術日新月異，以下帶您了解 COVID-19 各式疫苗研發技術及進展。

表一、已進入臨床試驗的候選疫苗

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• 死毒疫苗 (inactivated vaccine)

死毒疫苗是透過將分離出來的活病毒株增殖，並經化學方式 (如:浸泡福馬林) 使病毒失去複製能力，這個過程稱為不活化，隨後在配合適當的佐劑製作成死毒疫苗，是較為傳統的疫苗製作方法，這類型的疫苗僅能誘發體液性免疫反應，此外缺點在於如果「不活化」的過程未處理得當，則病毒可能仍具有感染與致病風險。 

目前在臨床一期的疫苗當中，有兩支分別來自北京科興 (Sinovac)、北京生物製品研究所及武漢生物製品研究所，便是採用死毒疫苗的技術為基礎所開發，其中北京科興所研發的疫苗更是採用與研發 SARS 疫苗相同的技術平台。

• 減毒疫苗 (live attenuated virus vaccine)

減毒疫苗是由低致病性的活抗原製作而成，低致病性的活抗原有幾種可能的製備來源，其一為控制培養條件下高代數繼代而成，或經由化學突變法、基因工程改良等方式取得。減毒疫苗的抗原雖為低致病性卻仍具有複製繁殖的能力，因此安全性是眾多的顧慮原因之一。由 Codagenix 與 Serum Institute of India 合作開發 COVID-19減毒疫苗目前正在臨床前試驗階段。

• 次單位疫苗 (protein subunit vaccine)

次單位疫苗本身不具有活體抗原，僅包含病原體的部分抗原，因此在安全性上同樣勝過傳統疫苗。然而其疫苗的效力與選用的抗原部分有相當大的關聯，這樣的精選是有代價的，其代價反應在研發成本以及後續的免疫反應上，由於需要選擇能夠高效誘發保護性免疫反應的抗原，因此需要詳細的挑選病原體上各個合適的抗原部位及組合，研發上的各式成本相對提高，此外即使能夠誘發出足夠的免疫反應，也無法保證能以正確的方式形成免疫記憶。

目前包含日本國家感染疾病研究所、大阪大學 / BIKEN / 國立生醫創新研究所、Clover Biopharmaceuticals / 葛蘭素史克 (GSK) /Dynavax Technologies、匹茲堡大學、加拿大的Vaxil Bio、Generex / EpiVax 、賽諾菲巴斯德 (Sanofi Pasteur) / GSK、Novavax、創陞控股 (Innovax) / 廈門大學 / GSK、OncoGen 等多個單位皆嘗試開發 COVID-19 次單位疫苗，且已進入臨床前試驗階段。

此外，較為新穎的病毒載體疫苗 (Viral Vector)、DNA 疫苗 (DNA vaccine)、RNA 疫苗 (RNA vaccine) 等開發平台更是兵家必爭之地。

• 病毒載體疫苗 (Viral Vector)

病毒載體疫苗是將選定的抗原基因片段，利用基因工程技術嵌入高安全性的病毒載體中，再以此重組的病毒載體作為疫苗的一部分，注射後能在體內產生特定抗原並誘發細胞性與與體液性免疫反應，病毒載體分為可複製與不可複製兩種。康希諾生技 (CanSino Bio-B) 與北京生物技術研究所合力開發的 COVID-19 疫苗便是採用病毒載體的技術，目前進度獨步全球，已完成臨床一期試驗進入臨床二期階段，相當值得期待。由牛津大學詹納研究所（The Jenner Institute）開發的疫苗 ChAdOx1 nCoV-19 上月底也在歐洲展開臨床試驗，其病毒載體能在人體內產生 SARS-CoV-2的棘狀蛋白（spike protein）誘發免疫反應。其他包含 GeoVax / BravoVax﹑楊森製藥、ReiThera、Altimmune 、Greffex、Vaxart、加拿大曼尼托巴大學 (University of Manitoba)、西班牙國家生技中心 (CNB-CSIC) 、印度製藥公司 Zydus Cadila 等開發的病毒載體疫苗則在臨床前試驗階段。

• RNA 疫苗 (RNA vaccine) 

RNA 疫苗是將篩選過的 mRNA 片段包裹進微脂粒 (Liposome) 之中，在人體內微脂粒會經由胞吞作用，將 mRNA 片段帶入細胞質，並讓 mRNA 片段在細胞質中被轉譯產生特定抗原、再被降解成小片斷，經由抗原呈現進一步誘發細胞性與體液性免疫反應。全球首支進入臨床試驗的 COVID-19 疫苗「mRNA-1273」，便是由美國 Moderna Therapeutics 所開發的 RNA 疫苗，目前仍在臨床一期階段。而德國 BioNTech 與輝瑞 (Pfizer) 、復星醫藥共同合作開發的候選疫苗 BNT162 也是採用 RNA 疫苗平台，在近期同樣進入臨床一期試驗。其他包含中國復旦大學 / 上海交通大學 / RNACure Biopharma、日本東京大學、俄羅斯 BIOCAD 以及德國 CureVac 等單位皆有 RNA 候選疫苗在臨床前試驗階段。

• DNA 疫苗 (DNA vaccine)

由於基因工程的進步，讓 DNA 疫苗更能運用自如，DNA 疫苗打破以往用抗原直接或間接製作疫苗的方式，改為將攜帶可編碼成部分抗原的 DNA 的片段作為疫苗的基礎，比如帶有真核細胞啟動子與特定病毒基因的質體、或是直接透過聚合酶連鎖反應（PCR）放大的特定 DNA 序列片段，其可在體內誘導細胞性與體液性免疫反應，使得保護性免疫反應更加廣泛。此外， DNA 疫苗容易大量生產、具備容易保存等特性是其最大優勢。針對 COVID-19 的疫苗研發，目前 Inovio Pharmaceuticals 採用 DNA 疫苗所研發的「INO-4800」已進入臨床試驗階段，其他包含 AnGes / 大阪大學 / Takara Bio、Sanofi / GSK、瑞典卡羅琳學院 (Karolinska Institute) / Cobra Biologics、Immunomic Therapeutics、Zydus Cadila、泰國 BioNet Asia、加拿大滑鐵盧大學 (University of Waterloo) 等所研發的 COVID-19 DNA疫苗皆在臨床前試驗的階段。

雖然現階段的疫苗開發與過往已經不可同日而語，然而新興疫苗技術，真能引領候選疫苗快速達到通過核准、成功上市的目標嗎? Moderna 曾發下豪語將在今年秋季備妥 20 萬劑的疫苗供醫護人員施打，但仍須等到相關臨床試驗確認疫苗的安全性及效果後才可行。雖然前景看好，但是科睿唯安 (Clarivate) 運用 AI 模型預測疫苗研發結果，卻認為 Moderna 疫苗開發成功機率僅為 5%，且可能需要 5 年才能通過 FDA 核可。另外，上月一篇發表於 biorxiv.org 的論文指出，在印度發現的 SARS-CoV-2 病毒株出現與棘蛋白相關的變異，由於許多疫苗抗原選擇皆環繞著棘蛋白相關的片段，也因此這樣的突變可能使得許多疫苗的研發變得徒勞無功。看似百家爭鳴、競爭激烈的疫苗競賽，除了是國際各廠間的比拚外，更是生物技術與病毒之間的較勁，值得持續關注。

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Reference:
1. https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/novel-coronavirus-landscape-ncov.pdf?ua=1
2. https://www.benzinga.com/analyst-ratings/analyst-color/20/04/15875749/a-deep-dive-on-coronavirus-vaccine-plays-moderna-inovio
3. https://vk.ovg.ox.ac.uk/vk/types-of-vaccine

撰文 / Alma Wu
審稿 / Thomas Huang

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