生物技术与病毒的竞速大赛:全球疫苗研发近况

2019 年底，中国传出非典型肺炎案例，在短时间内引发全球大流行，截至 5/3 为止，全球累积确诊已突破 340 万例，超过 24 万人死亡。在疫情严峻之时，世界各国提出各种锁国、封城、隔离等政策，虽有效延缓疫情，却也对全球经济造成重创。中国首季 GDP 大跌 6.8%、美国 GDP 萎缩 4.8%、欧元区 GDP 下跌3.8%。在隔离政策奏效的地区，开始思考如何逐步重启经济，然而在安全及有效的疫苗问世之前，全球恐怕都还只能轮流维持“半正常”的生活型态。

生物技术进步让疫苗的研发更为快速，但即使如此，在疫苗正式上市前，仍然有许多的挑战需要克服。2003 年的 SARS 从基因定序到疫苗进入临床试验便花费了 20 个月，COVID-19 爆发至今不到半年，却已有七支疫苗进入临床试验 (如表一)，而临床前试验的疫苗更高达 71 支。疫苗开发技术日新月异，以下带您了解 COVID-19 各式疫苗研发技术及进展。

表一、已进入临床试验的候选疫苗

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• 死毒疫苗 (inactivated vaccine)

死毒疫苗是透过将分离出来的活病毒株增殖，并经化学方式 (如:浸泡福马林) 使病毒失去复制能力，这个过程称为不活化，随后在配合适当的佐剂制作成死毒疫苗，是较为传统的疫苗制作方法，这类型的疫苗仅能诱发体液性免疫反应，此外缺点在于如果“不活化”的过程未处理得当，则病毒可能仍具有感染与致病风险。 

目前在临床一期的疫苗当中，有两支分别来自北京科兴 (Sinovac)、北京生物制品研究所及武汉生物制品研究所，便是采用死毒疫苗的技术为基础所开发，其中北京科兴所研发的疫苗更是采用与研发 SARS 疫苗相同的技术平台。

• 减毒疫苗 (live attenuated virus vaccine)

减毒疫苗是由低致病性的活抗原制作而成，低致病性的活抗原有几种可能的制备来源，其一为控制培养条件下高代数继代而成，或经由化学突变法、基因工程改良等方式取得。减毒疫苗的抗原虽为低致病性却仍具有复制繁殖的能力，因此安全性是众多的顾虑原因之一。由 Codagenix 与 Serum Institute of India 合作开发 COVID-19减毒疫苗目前正在临床前试验阶段。

• 次单位疫苗 (protein subunit vaccine)

次单位疫苗本身不具有活体抗原，仅包含病原体的部分抗原，因此在安全性上同样胜过传统疫苗。然而其疫苗的效力与选用的抗原部分有相当大的关联，这样的精选是有代价的，其代价反应在研发成本以及后续的免疫反应上，由于需要选择能够高效诱发保护性免疫反应的抗原，因此需要详细的挑选病原体上各个合适的抗原部位及组合，研发上的各式成本相对提高，此外即使能够诱发出足够的免疫反应，也无法保证能以正确的方式形成免疫记忆。

目前包含日本国家感染疾病研究所、大阪大学 / BIKEN / 国立生医创新研究所、Clover Biopharmaceuticals / 葛兰素史克 (GSK) /Dynavax Technologies、匹兹堡大学、加拿大的Vaxil Bio、Generex / EpiVax 、赛诺菲巴斯德 (Sanofi Pasteur) / GSK、Novavax、创升控股 (Innovax) / 厦门大学 / GSK、OncoGen 等多个单位皆尝试开发 COVID-19 次单位疫苗，且已进入临床前试验阶段。

此外，较为新颖的病毒载体疫苗 (Viral Vector)、DNA 疫苗 (DNA vaccine)、RNA 疫苗 (RNA vaccine) 等开发平台更是兵家必争之地。

• 病毒载体疫苗 (Viral Vector)

病毒载体疫苗是将选定的抗原基因片段，利用基因工程技术嵌入高安全性的病毒载体中，再以此重组的病毒载体作为疫苗的一部分，注射后能在体内产生特定抗原并诱发细胞性与与体液性免疫反应，病毒载体分为可复制与不可复制两种。康希诺生技 (CanSino Bio-B) 与北京生物技术研究所合力开发的 COVID-19 疫苗便是采用病毒载体的技术，目前进度独步全球，已完成临床一期试验进入临床二期阶段，相当值得期待。由牛津大学詹纳研究所（The Jenner Institute）开发的疫苗 ChAdOx1 nCoV-19 上月底也在欧洲展开临床试验，其病毒载体能在人体内产生 SARS-CoV-2的棘状蛋白（spike protein）诱发免疫反应。其他包含 GeoVax / BravoVax﹑杨森制药、ReiThera、Altimmune 、Greffex、Vaxart、加拿大曼尼托巴大学 (University of Manitoba)、西班牙国家生技中心 (CNB-CSIC) 、印度制药公司 Zydus Cadila 等开发的病毒载体疫苗则在临床前试验阶段。

• RNA 疫苗 (RNA vaccine) 

RNA 疫苗是将筛选过的 mRNA 片段包裹进微脂粒 (Liposome) 之中，在人体内微脂粒会经由胞吞作用，将 mRNA 片段带入细胞质，并让 mRNA 片段在细胞质中被转译产生特定抗原、再被降解成小片断，经由抗原呈现进一步诱发细胞性与体液性免疫反应。全球首支进入临床试验的 COVID-19 疫苗“mRNA-1273”，便是由美国 Moderna Therapeutics 所开发的 RNA 疫苗，目前仍在临床一期阶段。而德国 BioNTech 与辉瑞 (Pfizer) 、复星医药共同合作开发的候选疫苗 BNT162 也是采用 RNA 疫苗平台，在近期同样进入临床一期试验。其他包含中国复旦大学 / 上海交通大学 / RNACure Biopharma、日本东京大学、俄罗斯 BIOCAD 以及德国 CureVac 等单位皆有 RNA 候选疫苗在临床前试验阶段。

• DNA 疫苗 (DNA vaccine)

由于基因工程的进步，让 DNA 疫苗更能运用自如，DNA 疫苗打破以往用抗原直接或间接制作疫苗的方式，改为将携带可编码成部分抗原的 DNA 的片段作为疫苗的基础，比如带有真核细胞启动子与特定病毒基因的质体、或是直接透过聚合酶连锁反应（PCR）放大的特定 DNA 序列片段，其可在体内诱导细胞性与体液性免疫反应，使得保护性免疫反应更加广泛。此外， DNA 疫苗容易大量生产、具备容易保存等特性是其最大优势。针对 COVID-19 的疫苗研发，目前 Inovio Pharmaceuticals 采用 DNA 疫苗所研发的“INO-4800”已进入临床试验阶段，其他包含 AnGes / 大阪大学 / Takara Bio、Sanofi / GSK、瑞典卡罗琳学院 (Karolinska Institute) / Cobra Biologics、Immunomic Therapeutics、Zydus Cadila、泰国 BioNet Asia、加拿大滑铁卢大学 (University of Waterloo) 等所研发的 COVID-19 DNA疫苗皆在临床前试验的阶段。

虽然现阶段的疫苗开发与过往已经不可同日而语，然而新兴疫苗技术，真能引领候选疫苗快速达到通过核准、成功上市的目标吗? Moderna 曾发下豪语将在今年秋季备妥 20 万剂的疫苗供医护人员施打，但仍须等到相关临床试验确认疫苗的安全性及效果后才可行。虽然前景看好，但是科睿唯安 (Clarivate) 运用 AI 模型预测疫苗研发结果，却认为 Moderna 疫苗开发成功机率仅为 5%，且可能需要 5 年才能通过 FDA 核可。另外，上月一篇发表于 biorxiv.org 的论文指出，在印度发现的 SARS-CoV-2 病毒株出现与棘蛋白相关的变异，由于许多疫苗抗原选择皆环绕着棘蛋白相关的片段，也因此这样的突变可能使得许多疫苗的研发变得徒劳无功。看似百家争鸣、竞争激烈的疫苗竞赛，除了是国际各厂间的比拼外，更是生物技术与病毒之间的较劲，值得持续关注。

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Reference:
1. https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/novel-coronavirus-landscape-ncov.pdf?ua=1
2. https://www.benzinga.com/analyst-ratings/analyst-color/20/04/15875749/a-deep-dive-on-coronavirus-vaccine-plays-moderna-inovio
3. https://vk.ovg.ox.ac.uk/vk/types-of-vaccine

撰文 / Alma Wu
审稿 / Thomas Huang

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