新冠肺炎疫情肆虐，有效的疫苗将成为疫情之下的一线曙光。虽然全球制药业如火如荼进行研发，试图缩短原本所需 10 年开发时程至 1 – 2 年，迅速将疫苗送至需要的人手中；然而压缩 COVID-19 疫苗开发时间是否会影响安全性？哪家药厂是疫苗研发的领先者？疫苗量产上市又会遇到哪些问题？
《基因线上 GeneOnline》于 9 月 9 日主办举行“解药真的近了吗？疫苗研发的上市之路！”论坛，由台北医学大学医学工程学院、创新创业教育中心协办，聚焦 COVID-19 疫苗的相关议题，邀请台湾武田药品医药事务部总监郑晴之医师、国卫院感染症与疫苗研究所李敏西研究员、赛诺菲巴斯德医学处长叶庭瑜医师，精辟解析制药市场、研发、临床试验现况，以及 21 世纪应对流行传染病的优势。
疫苗制造 3 大注意点
台湾武田药品郑晴之处长以“人类与新兴传染病赛跑，在 21 世纪有什么不一样”为题指出，大部分疫苗是针对棘蛋白作为研发标的，透过接种三至四针才会有持久的免疫反应，其中疫苗佐剂主要来自细菌蛋白质或是带正电荷，使人体免疫系统判定疫苗为外界威胁，让免疫系统产生初级反应（primary response）与次级反应（secondary response）。
疫苗制作并不容易，不仅是一个疫苗从试验到通过认证所需的开发资金，可与建造台湾第三航厦所需的资金匹敌，即便分离出病毒株/病原体，也不一定能成功制造出疫苗，因技术复杂且需长时间试验。在未来疫苗制造上需要注意三点：一为疫苗应具备长期有效反应，二是不能出现 ADE 效应（antibody-dependent enhancement），最后则是不要受其他冠状病毒株的干扰。但随着基因医学的进步，研究人员能透过确知病毒的基因定序，减少临床前期的研发、优化动物试验流程，更精准化疫苗开发，与疾病治疗方式的可能性。
郑处长也点出，日前 AstraZeneca 的疫苗试验因英国受试者出现特殊情形宣告暂缓，“以我做多年临床试验这么多年，试验暂缓每一两年就会遇到一次相同状况”她表示，“这是为了保护病人安全，所以通常会有安全委员会与定期关注数据，临床试验是一个保守也保护人类的架构”。
郑医师表示，21 世纪人类对抗新兴传染病的优势在于，人类对疫苗研发与病菌认知的提升，人类能透过多样化试验与研究迅速找出最有效且低风险的新冠肺炎疫苗。她更援引日前 9 个制药企业 CEO，分别是 AstraZeneca、BioNTech、GlaxoSmithKline、Johnson & Johnson、Merck、Moderna、Novavax、Pfizer、Sanofi 宣示遵守新冠肺炎疫苗制造流程与诚信的一大核心概念：Unite to Stand with Science，揭示科技在未来疫苗研发上举足轻重的重要性。
国际上疫苗开发怎么做？CEPI 大幅缩短上市时间
针对疫苗的全球发展与对台湾的影响，在 H5N1 与肠病毒疫苗开发深具经验的国卫院李敏西研究员以“COVID-19 疫苗的全球发展及对台湾疫苗产业的影响”为题说明，疫苗研发过程传统需要 10 至 15 年左右，但非常时期，人类不一定有这么多时间等待，尤其是抵抗力孱弱的族群。
目前多企业采用防疫创新联盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, CEPI）的疫苗开发加速模式。相较过往疫苗需经过临床前（合作伙伴挑选、动物试验）、临床第 1/2/3 期试验，至后续的认证与量产上市，CEPI 开发的研发模式将临床试验，其中包含第 1 期的安全性试验（Safety selection）、第 2 期的施打剂量试验（dose selection）以及后续的法规认证结合在一起，使试验更具弹性，缩短疫苗研发上市的时间。
CEPI 缘起于伊波拉病毒的大范围爆发，全球防疫单位看见两大危机。首先，现有机制，也就是疫苗、药品的制造流程缓慢，难以有效克服即时的传染病危机。另外，由于伊波拉病毒主要发生于非洲，制药经济效益偏低，药品就算成功上市，患者也不一定有钱购买，大型药厂多不愿进行疫苗、药品开发。于是，CEPI 从 2017 年开始锁定不常见、大型药厂较没兴趣的传染病进行研发，同时也开发新型态的药品制造、检测流程，以应对传播迅速的流行病。
另一方面，国际药物法规主管机关联盟（International Coalition of Medicines Regulatory Authorities, ICMRA）也早于 2020 年 3 月，与多国在新冠肺炎疫苗第一期临床试验达到共识，这也是多国能在疫情爆发期间让疫苗迅速进入临床的理由。其中，ICMRA 在研发新冠肺炎疫苗时也参考了 SARS 的过往经验。SARS 研究指出，临床前的动物试验若要找到合适模型，可以透过基因序列比对各动物中 ACE2 与人类的相近程度，此次分析发现仓鼠、雪貂、小猫、猴子是较适合的动物模型。
相比直接接触自然病毒，需注意部分疫苗可能会产生更严重并发症状，这是呼吸道融合病毒疫苗、麻疹疫苗都曾出现的危险情况。李研究员说明，在可能造成 ADE 效应的状况下，疫苗“若是产生 TH2 免疫反应就会产生不好的抗体，如果是走 TH1 就会产生许多中和抗体。而只要善用佐剂就能协助疫苗产生 TH1 免疫反应，这并不困难，因为时下有越来越多佐剂可以使用。”
最后，他对台湾政府提出短中长期建议。短期内，台湾应尽速招开疫苗专家委员会，目标在 6 个月内完成动物试验，9 个月内完成第一期临床试验。若试验达标，应紧急采购达标的候选疫苗当做储备疫苗，考虑是否在冬天疫情来临前进行紧急接种。因储备疫苗于短时间开发，效果不一定完善，他建议台湾补助生技企业与研究单位开发候选疫苗。长期来看，台湾可以设立 ABSL-3 核心设施，并每年评估研究，选定具商业潜能的候选疫苗，技转给企业或成立新创公司进行前期临床试验。
疫苗研发往往无法用一己之力完成，每个地区对特定疾病的保护力也不断变化，例如台湾肠病毒发生率随着台湾人对肠病毒的免疫力增加而降低，为了确保肠病毒疫苗的有效性，国卫院与台湾疾管署协助两家技转厂商到越南做肠病毒疫苗的临床试验，利用越南肠病毒发生率偏高的情形，跨国协作确保疫苗有效性。李研究员强调，“做疫苗不可能小确幸”，要做到现代化、国际化的疫苗不能躲在台湾。且台湾政府应注意，若台湾在疫苗上开发速度低、或无法在明年供应疫苗，将失去国人信任，但亦注意投资厂房的同时，因若受到跨国疫苗厂倾销，最终可能适得其反。
非常时期，疫苗研发检测与量产必须同时进行
从疫苗制造的药厂出发，赛诺菲巴斯德叶庭瑜医学处长以“跨国医药公司对于 COVID19 疫苗从研发到供应的评估与执行”为题解释道，临床前可能有 5,000 至 10,000 种疫苗，进到临床试验的可能只有 5 种，最后获 FDA 等组织认可大约剩下 1 种。从资本的角度来看，一个药品上市大概要 20 至 30 亿美元，一个合格的疫苗要高达 28 至 37 亿美金，能与两栋台北 101 匹敌，可见疫苗、药品制造过程艰辛。
叶处长也对 CEPI 流程做补充，过去疫苗会先制造少量足以应付人体试验，直到快成功才会量产，但在非常时期，量产与检测研发是必须同时进行的，为的就是避免疫苗在核准后无法即时普及施打。且在临床试验方面，第三、第四期试验常会拉到前期一起执行，或是在量产后补足。不过需注意的是，疫苗加速上市势必得牺牲部分的安全性。
谈到时下的疫苗开发现况，他以赛诺菲巴斯德的技术 Baculovirus recombinant vaccine approach 为例说明，该技术为跨企业的合作，由赛诺菲巴斯德提供抗原与平台，GSK 提供佐剂将疫苗拉到有保护力的抗原浓度。Baculovirus recombinant vaccine approach 还有两大优势，其一为该技术已经过核准，且就算在新冠疫苗的研发上失败了，也能用来做流感疫苗。第二为疫苗不太受温度、冷链（cold chain）影响，相比 mRNA 疫苗来得更具移动弹性，不会因为该地区缺乏冷链技术，降低疫苗施打的效益。
最后他指出，疫苗研发是一个消耗时间、资本且过程充满变动性的研究，且依照目前的情势来看，美国、欧盟、英国将获得各大药厂的第一波疫苗，台湾会不会在第二波取得都还不一定。因此他建议，台湾政府采取跨国家战略，与他国协作促进疫苗开发与量产，与此同时保持优秀防疫策略，戴起口罩、注重动线管制（traffic control bundling），在对的时间、地点消毒洗手，才能站稳防线，保护彼此。
大范围施打疫苗需要注意什么
论坛最后，现场观众从日本对疫苗施打相对保守，过去也曾因观念使 HPV（human papilloma virus）疫苗接种率偏低的角度，询问 3 位专家如何看待若新冠肺炎疫苗开始普及施打后，可能遇到的挑战。
叶医师首先回应道，疫苗施打可能会造成生理上的病变，不过只是比例差别，可能是千万分之一、万分之一。且从疫苗生产厂的角色来看，无论是 AstraZeneca 还是赛诺菲巴斯德的制造标准都是一致的，并不会因为企业之别，而出现不同标准。郑医师则提到，日本其实是全球最早要求学童施打流感疫苗的国家，所以说日本于疫苗施打上保守不太准确。
不过许多民众会担心疫苗副作用，降低施打的意愿，而这也是无法强迫的，就连 HPV 疫苗也有人会觉得可有可无。她指出，但 HPV 疫苗的效力是已经被证实的，不仅子宫颈癌发生率下降，在澳洲也观察到，男性施打 HPV 疫苗后，子宫颈癌发生率也跟着下降的群体免疫现象。
最终，李研究员补充道，参考过往 H1N1 疫苗施打的经验，在短时间大范围施打疫苗，一定出现不良反应案例，但该案例需严格审查是否与疫苗相关，抑或是生活背景环境影响。若出现类似状况，台湾有一个疫苗接种受害救济基金会可以协助判断，并提供补偿。而以上都是若大范围施打新冠肺炎疫苗可以借镜的经验。
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